Obesidad sarcopénica

En adultos jóvenes y de mediana edad, la obesidad generalmente se asocia con aumentos absolutos en la masa muscular y una función sostenida, con la excepción de pacientes con obesidad severa o un índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 50 kg/m2. A pesar de esto, la obesidad acorta la longevidad y aumenta la morbilidad y mortalidad cardiovascular, destacando la importancia del manejo del peso como componente esencial del envejecimiento saludable.

A finales del siglo XX, se identificó a un subconjunto de adultos mayores que presentaban tanto obesidad como sarcopenia, denominado posteriormente sarcopenia obesa. Esta condición, caracterizada por el exceso de adiposidad y la baja masa muscular y/o función esquelética, afecta aproximadamente al 11 % de los adultos mayores a nivel global, con un aumento significativo después de los 70 años. La sarcopenia obesa se ha establecido como un factor pronóstico para la discapacidad y la supervivencia, aumentando drásticamente el riesgo de enfermedades relacionadas con la obesidad y la edad.

Hasta la fecha, la sarcopenia obesa sigue siendo una condición en gran medida intratable, sin terapias médicas específicas y con mecanismos de inicio que aún son elusivos. El propósito aquí es revisar la evidencia en evolución en torno al diagnóstico, la etiología y el tratamiento de la sarcopenia obesa. Dada la naturaleza drásticamente desatendida de esta población de pacientes y la falta de evidencia disponible, nos centramos principalmente en los desarrollos terapéuticos preclínicos emergentes con la intención de tratar la sarcopenia obesa.

Etiología de la obesidad sarcopénica

La característica distintiva de la obesidad sarcopénica es la disminución de la masa muscular y/o la función, observada en términos de pérdida de masa magra, fuerza y/o actividad locomotora. La contracción muscular, o la capacidad de las fibras esqueléticas para producir fuerza, depende de varios factores, siendo los más destacados: (1) tamaño/volumen muscular, (2) arquitectura muscular, (3) calidad muscular y (4) potencial bioenergético. Como tal, una disminución en cualquiera de estos factores o una combinación de ellos, puede dar lugar a una disminución en la función muscular. Además, la única distinción entre la sarcopenia obesa y la sarcopenia relacionada con la edad es la carga energética sistémica. Por lo tanto, la interacción entre los lugares de almacenamiento de lípidos y la producción de fuerza probablemente dicte el inicio y la progresión de la enfermedad, aunque los mecanismos celulares y moleculares sigan siendo elusivos.

Control endocrino de la función muscular por el tejido adiposo

El tejido adiposo es el sitio predominante de almacenamiento de grasa y participa en la comunicación entre órganos para coordinar la respuesta celular a señales lipídicas extrínsecas. Por ejemplo, los adipocitos mismos o los macrófagos infiltrados en el tejido adiposo producen citocinas proinflamatorias, como la interleucina-6 (IL-6) y/o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), en respuesta a un exceso de ácidos grasos libres, lo que aumenta la respuesta inflamatoria sistémica. En este sentido, la IL-6 y el TNF-α están asociados negativamente con la masa muscular y la fuerza tanto en hombres como en mujeres con sarcopenia obesa. La activación mediada por IL-6 de STAT3 también desencadena de manera independiente la pérdida de masa muscular al estimular señalización relacionada con la atrofia en el músculo esquelético.

La leptina, una adipocina responsable de regular el equilibrio energético al inhibir el hambre, también puede estimular la proliferación de mioblastos y prevenir la diferenciación terminal prematura de las células musculares. De hecho, el tratamiento con leptina durante diez días aumentó significativamente la masa muscular de las extremidades traseras y el área de la sección transversal del músculo en ratones de edad con un peso saludable. Curiosamente, la leptina circulante parece aumentar en pacientes con sarcopenia obesa en comparación con controles no sarcopénicos, lo que sugiere que la regulación al alza de la leptina probablemente se deba a la resistencia a su acción, disminuyendo así los efectos positivos de la leptina en el músculo esquelético.

La adiponectina, secretada por el tejido adiposo, también regula el metabolismo muscular de la glucosa, la oxidación de ácidos grasos, la proteólisis muscular y la regeneración muscular durante el envejecimiento. Del mismo modo, los niveles plasmáticos de adiponectina son más altos en pacientes con sarcopenia obesa en comparación con controles emparejados por peso y edad, lo que sugiere que la pérdida de sensibilidad a la adiponectina puede contribuir al inicio y progresión de la sarcopenia obesa al estimular la degradación de proteínas en el músculo esquelético.

La aromatasa es una enzima esencial en la vía de biosíntesis de estrógenos que convierte de manera irreversible la testosterona en estradiol. La obesidad aumenta el riesgo de hipogonadismo, y la deficiencia de andrógenos provoca cambios desfavorables en la composición corporal. En consecuencia, las deficiencias primarias o secundarias de testosterona afectan la síntesis de proteínas musculares, la diferenciación miogénica y estimulan la adipogénesis, afectando posteriormente la función y calidad muscular en general.

Determinantes musculares de la obesidad sarcopénica

Dada la multidimensionalidad de la enfermedad, resulta desafiante encontrar firmas moleculares específicas en el músculo esquelético que puedan explicar por qué la sarcopenia obesa compromete aún más la masa y función musculares. La tasa acelerada de pérdida muscular observada en la sarcopenia obesa se caracteriza principalmente por una relación simbiótica entre la síntesis y descomposición de proteínas, lo que resulta en una disminución de la calidad, cantidad y/o distribución de las fibras musculares. Por ejemplo, la sarcopenia se asocia con la atrofia específica de las fibras musculares tipo II y la disminución de las reservas de células satélite, lo cual se destaca en modelos de ratones con sarcopenia obesa. Esta observación es importante ya que las fibras musculares tipo II suelen tener un área transversal más grande que las fibras tipo I, además de poder generar fuerza más rápidamente, lo que puede ser esencial para realizar actividades diarias.

El cambio en la función y/o número de células madre residentes dentro del músculo esquelético puede contribuir al inicio de la sarcopenia obesa. Tanto en modelos humanos como en roedores, las células satélite son necesarias para la capacidad regenerativa del músculo esquelético, lo que puede agravar directamente la función y masa muscular. En el contexto de la obesidad, el secretoma del tejido adiposo afecta significativamente a la miogénesis, pero este efecto se limita a los mioblastos mayores en comparación con los jóvenes. La obesidad también reduce el número de células satélite y la capacidad proliferativa, y ralentiza la activación. Es importante destacar que las mitocondrias parecen regular la función de las células satélite al aumentar la división de los orgánulos, especialmente la fisión y fusión. La carga energética en el contexto de la obesidad y el envejecimiento activa la fisión mitocondrial, lo que con el tiempo agota el volumen mitocondrial y puede complicar el rendimiento muscular a largo plazo. De manera consistente, la restauración de la capacidad de fosforilación oxidativa (OXPHOS) y el control de calidad mitocondrial rescatan el fallo regenerativo de la fisión mitocondrial excesiva en las células satélite envejecidas. En contraste, las células satélite no son en gran medida necesarias para mantener el área transversal del músculo en ratones envejecidos. En conjunto, estos datos sugieren que la morfología y función mitocondrial están estrechamente interconectadas en las células madre musculares y que esta conexión es crucial en el cambio entre la quiescencia y el destino proliferativo de estas células durante la reparación tisular. En general, la obesidad disminuye la masa muscular y la calidad muscular, y se sospecha que este contenido y función proliferativa reducidos de las células satélite pueden estar relacionados con alteraciones en la dinámica mitocondrial, resultando en la pérdida de masa y función esquelética.

El aumento del contenido de lípidos intramiocelulares (IMCL) es una característica metabólica común del músculo esquelético en el envejecimiento y la obesidad. La sarcopenia y la obesidad se amplifican mutuamente, ya que la pérdida muscular disminuye la cantidad de tejido disponible sensible a la insulina, promoviendo la resistencia a la insulina, lo que, a su vez, aumenta la resistencia anabólica. Existen evidencias de que un mayor contenido de IMCL puede desempeñar un papel integral en el desarrollo de la resistencia muscular a estímulos anabólicos y la progresión de la sarcopenia con el envejecimiento y la atrofia muscular en la obesidad. Con el avance de la edad, la acumulación de IMCL en el músculo se asocia con anormalidades metabólicas, reducción de la fuerza, bajo rendimiento muscular y movilidad limitada. De manera consistente, la reducción del contenido de IMCL mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo en roedores con obesidad.

Es bien conocido que la disfunción mitocondrial inducida por una dieta rica en grasas causa la acumulación de IMCL en el músculo. De hecho, la actividad de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (HAD), una enzima clave para la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, está disminuida en pacientes con sarcopenia obesa. De manera similar, las actividades de los complejos I y IV de la cadena respiratoria mitocondrial y el nivel de ARNm de PGC-1α se reducen significativamente en ratas con sarcopenia obesa. PGC-1α regula el metabolismo y la biogénesis energética mitocondrial e influye en la utilización de carbohidratos y lípidos al activar miembros de la familia de receptores nucleares. Por lo tanto, dirigirse a las mitocondrias para mejorar la oxidación de ácidos grasos puede ser un enfoque plausible e innovador para tratar la sarcopenia obesa. Esto reduciría el contenido de IMCL, mejorando así la acción de la insulina y, consecuentemente, la respuesta anabólica, lo que llevaría a la preservación de la masa muscular.

Diagnóstico

La sarcopenia obesa es una enfermedad subclínica, ya que no hay consenso universal sobre los criterios de diagnóstico y su implementación en la práctica clínica. Por lo tanto, la identificación y el diagnóstico se basan en la suma de sus partes, es decir, la obesidad y la sarcopenia. La obesidad se identifica universalmente, aunque de manera subóptima, mediante la determinación del índice de masa corporal (IMC) derivado de la masa y altura de un individuo. Los pacientes con un IMC ≥ 30 kg/m2 cumplen con los criterios diagnósticos de obesidad y se tratarían como tal, excepto en circunstancias raras cuando un paciente tiene una masa magra inusualmente alta, por ejemplo, en algunas poblaciones atléticas. En un entorno de investigación, la gravedad de la obesidad puede refinarse aún más según los límites de exceso de masa grasa visceral absolutos o normalizados por la edad. Al igual que la obesidad, la sarcopenia fue reconocida recientemente como una enfermedad independiente con criterios diagnósticos claros. La sarcopenia se define ahora como la pérdida de función muscular (dinapenia) y masa, identificada clínicamente por una velocidad de marcha <0.8 m/s y baja masa magra apendicular. Recientemente, la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo (ESPEN) y la Asociación Europea para el Estudio de la Obesidad (EASO) emitieron una declaración de consenso conjunto sobre la definición y los criterios diagnósticos de la sarcopenia obesa. El flujo de trabajo diagnóstico propuesto es el siguiente: (1) tamizaje de pacientes por alto IMC o circunferencia de cintura elevada y parámetros sustitutos de sarcopenia (síntomas, sospecha clínica y/o cuestionarios); (2) diagnóstico de pacientes mediante pruebas de la función muscular seguidas de análisis de la composición corporal; y (3) estadificación, si es positivo para sarcopenia obesa, basada en la ausencia (etapa I) o presencia (etapa II) de complicaciones clínicas atribuibles, como discapacidades funcionales, enfermedades cardiovasculares y/o respiratorias. Hasta la fecha, no se ha designado ningún código internacional de enfermedades (CIE) para la sarcopenia obesa, y la definición de trabajo/diagnóstico diferencial está en constante evolución. La edad es un fuerte factor de riesgo para el inicio y la gravedad de la sarcopenia obesa, pero la enfermedad no es exclusiva de la vejez. Como tal, la consideración diagnóstica se basa en la presentación sintomática, siendo la edad un componente de la gestión de riesgos.

Tratamiento

El tratamiento actual de la sarcopenia obesa se centra en mejorar la calidad de vida mediante intervenciones en el estilo de vida y cuidados paliativos cuando los pacientes están inmovilizados. La terapia de primera línea para pacientes con sarcopenia obesa se centra en el ejercicio destinado a mejorar la función muscular. Las intervenciones secundarias incluyen la suplementación con micronutrientes, la terapia dietética/médica/cirugía para el manejo del peso y/o la reposición hormonal, cuando sea aplicable. Hasta la fecha, no existen terapias curativas y/o específicas para la sarcopenia obesa. Para pacientes con movilidad reducida, los programas de ejercicio de fuerza son la piedra angular del tratamiento, con efectos notablemente favorables en la función muscular y la composición corporal en adultos mayores.

Estilo de vida e intervención médica

En pacientes con sarcopenia establecida, los programas de ejercicio mejoran la fuerza muscular y el rendimiento de manera dependiente de la dosis, con resultados variables para la masa muscular. Los programas de entrenamiento de fuerza, aeróbicos y combinados reducen la grasa corporal y mejoran la función muscular en hombres y mujeres mayores en un entorno comunitario con sarcopenia obesa. Es importante destacar que el entrenamiento de fuerza solo fue superior para las mejoras en el rendimiento muscular. El entrenamiento de fuerza con resistencia elástica mejora la función física y reduce la masa grasa en mujeres mayores con sarcopenia obesa. De manera similar, la modificación dietética que garantiza una ingesta adecuada y/o alta de proteínas previene la disminución de la masa muscular y, en algunos casos, mejora la función muscular. La restricción dietética es el tratamiento de primera línea estándar para la obesidad y contrarresta, en cierta medida, los efectos perjudiciales del envejecimiento en la función del músculo esquelético en mamíferos. Sin embargo, la evidencia de seguridad y eficacia en pacientes con sarcopenia obesa es escasa.

En un ensayo reciente, una dieta muy baja en calorías mejoró el rendimiento muscular en pacientes con sarcopenia obesa, aunque en detrimento de la masa muscular. Los pacientes tratados con una dieta muy baja en calorías más ejercicio mostraron mejoras similares en la función muscular con masa magra preservada, lo que indica que la terapia combinada es sinérgica en el manejo de la enfermedad. Micronutrientes y minerales como aminoácidos, vitamina D, selenio y magnesio pueden ser suplementados en la dieta para corregir deficiencias preexistentes o para establecer concentraciones suprafisiológicas que provoquen una respuesta biológica. La suplementación con proteína de suero en combinación con ejercicio mejora la función muscular en adultos con sarcopenia obesa. En hombres, la terapia de reemplazo de testosterona puede implementarse sola o en combinación con dieta, ejercicio o suplementación de vitaminas para restaurar el equilibrio androgénico. El uso en adultos mayores es algo limitado debido al alto riesgo de eventos cardiovasculares. De manera similar, en mujeres posmenopáusicas, la terapia de reemplazo de estrógeno puede usarse sola o en combinación con intervención en el estilo de vida con resultados generalmente positivos en la retención de masa magra y la función muscular. La electromiostimulación de todo el cuerpo (WB-EMS) es un enfoque mimético del ejercicio que reemplaza la fuerza contráctil del entrenamiento de fuerza suministrando un pulso eléctrico suave a grupos musculares específicos durante un período determinado. Las ventajas del tratamiento son la eficiencia en el tiempo y la accesibilidad para poblaciones con alta fragilidad. Aunque la WB-EMS mejora favorablemente la composición corporal y la función muscular en comparación con controles no intervencionistas, los tamaños de efecto son pequeños y pueden ser ineficaces en adultos con sarcopenia obesa más severa. Más recientemente, la terapia con oxitocina se ha utilizado como terapia exploratoria para la sarcopenia obesa con el objetivo de restaurar el declive relativo a la edad en la producción de oxitocina. La oxitocina intranasal es bien tolerada y mejora la masa magra en adultos mayores con sarcopenia obesa. Sin embargo, no está claro si la oxitocina intranasal mejora la función muscular y la capacidad física. En conjunto, las opciones de tratamiento son deficientes y complicadas por las necesidades contrastantes subyacentes a la sarcopenia y la obesidad.

Desacopladores mitocondriales

Las mitocondrias son orgánulos limitantes que controlan la función celular mediante el suministro exergónico de trifosfato de adenosina (ATP), sintetizando macromoléculas, regulando interacciones proteína-metabolito y señalando el destino celular. El envejecimiento y la obesidad se asocian con una variedad de procesos mitocondriales maladaptativos que desencadenan disfunción del orgánulo y estrés oxidativo, contribuyendo a la resistencia a la insulina inducida por lípidos, la atrofia muscular, la senescencia celular y una disminución en la capacidad de producción de fuerza. Intervenciones como la restricción calórica mejoran la aptitud mitocondrial al promover la eficiencia bioenergética y mantener desacopladores mitocondriales dirigidos, como BAM15 y SHC517, revierten la adiposidad al tiempo que preservan la masa magra en mayor medida que la restricción calórica sola. Los desacopladores mitocondriales mejoran el flujo de electrones mediante la disipación parcial del gradiente electroquímico necesario para la síntesis de ATP. Esta estrategia es atractiva en el contexto del envejecimiento saludable ya que los desacopladores aumentan el gasto energético independientemente del apetito y la ingesta de alimentos, un determinante clave de la sarcopenia. Más recientemente, hemos demostrado que restringir la eficiencia bioenergética reduce la grasa corporal, aumenta el área de las fibras musculares y mejora la función muscular y la locomoción en modelos preclínicos de sarcopenia obesa. Restringir la eficiencia bioenergética parece mejorar la función muscular al mejorar el control de calidad y la biogénesis mitocondrial, asegurando que las mitocondrias dañadas se eliminen de la red y se reemplacen con orgánulos que funcionen correctamente. El desacoplamiento mitocondrial puede mejorar la función muscular de manera indirecta al aliviar la neurodegeneración relacionada con la edad. En este sentido, se ha observado que el desacoplamiento mitocondrial leve es un mecanismo protector contra el envejecimiento al mejorar la integridad funcional de las fibras musculares activas. Hasta la fecha, la evidencia sigue siendo limitada a modelos de roedores pequeños y a modelos in vitro, y como tal se requiere una investigación adicional para determinar la eficacia terapéutica en mamíferos más grandes. Sin embargo, se necesita una optimización estructural para mejorar la absorción, distribución y propiedades farmacocinéticas de los agentes de desacoplamiento actualmente disponibles para lograr la potencia y eficacia necesarias para el tratamiento en humanos.

Agonistas del receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P)

La esfingosina-1-fosfato (S1P) es un fosfolípido bioactivo que media una variedad de procesos celulares como producto aguas abajo de la vía de señalización de la esfingomielina. La S1P extracelular se une a los receptores de la superficie celular, permitiendo la transducción de señales intracelulares. Las concentraciones de S1P están elevadas en pacientes y roedores con obesidad, lo que ayuda a mantener la homeostasis metabólica y a restringir la inflamación tisular. Además, el envejecimiento suprime la señalización del receptor de S1P, lo que limita la reparación tisular. La activación de los receptores de S1P se opone a la acción de las ceramidas, que contribuyen a la resistencia a la insulina y la inflamación en la obesidad y el envejecimiento. La ceramida es un intermediario lipídico en las respuestas al estrés celular y un factor esencial del metabolismo de los esfingolípidos. Los aumentos en la síntesis de ceramida a través de una mayor ingesta dietética de ácidos grasos saturados (por ejemplo, palmitato) también están correlacionados con el desarrollo de resistencia a la insulina y obesidad sarcopénica.

El fingolimod (FTY720) es un compuesto análogo de S1P que puede regular a la baja los receptores de S1P (S1PR) o degradar esfingolípidos como la ceramida. Cuatro semanas de tratamiento con FTY720 aumentaron la masa magra y la fuerza en ratones con obesidad, aunque la respuesta anabólica a la contracción muscular no mejoró en animales de edad avanzada. A pesar de que la terapia con FTY720 disminuyó la acumulación de ceramida y otros esfingolípidos en el músculo esquelético de animales obesos y envejecidos obesos, los marcadores inflamatorios se expresaron al alza después de la terapia con FTY720, incluso cuando la acumulación de esfingolípidos se redujo en el músculo de animales con obesidad sarcopénica. Hasta ahora, el tratamiento con FTY720 es eficiente para mejorar la resistencia a la insulina muscular y preservar la masa y función muscular al dirigirse solo a la S1P en ratones jóvenes con obesidad, pero no en ratones con obesidad sarcopénica.

Inactivación del factor nuclear-κB (NF-κB)

El factor nuclear κB (NF-κB) es un complejo proteico heterodimérico que regula aspectos de la transcripción, la inflamación y el destino celular a través de receptores de membrana y señales extracelulares. En condiciones de homeostasis, las proteínas NF-κB permanecen segregadas e inactivas en el dominio citoplasmático por IκBα. Señales extracelulares como citoquinas promueven la degradación de IκBα, lo que resulta en la activación de NF-κB y la subsiguiente transducción de señales. En el contexto del envejecimiento, la actividad transcripcional de NF-κB se eleva como resultado del aumento de la senescencia celular y/o la inflamación.

En el músculo esquelético envejecido, la combinación de especies reactivas de oxígeno (ROS) elevadas e inflamación es necesaria para la inducción de citoquinas como el TNF-α y su objetivo aguas abajo, NF-κB.

Algunos blancos conocidos aguas abajo de NF-κB incluyen la miostatina, otro miembro de la supercategoría del factor de crecimiento transformador beta, que junto con la activina A regula negativamente la masa muscular esquelética. El receptor tipo II de activina, actuando a través de Smad 2/3, es la vía principal que regula el tamaño del músculo esquelético. La obesidad en el contexto del envejecimiento agrava la activación de NF-κB a través de la inflamación del músculo esquelético y del tejido adiposo.

Bimagrumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea los receptores de activina II, previniendo la actividad de la miostatina y otros reguladores negativos de masa muscular esquelética que muestran un aumento de peso muscular y hipertrofia muscular después del tratamiento. Dada la interacción entre las vías de citoquinas y la señalización de TGF-β, Bimagrumab también puede proteger la masa muscular al inactivar NF-κB, ya que la activina A es una señal aguas abajo de NF-κB en la vía de liberación de citoquinas, lo que causa atrofia muscular.

Se sabe que la miostatina señaliza las células musculares de manera prooxidante al aumentar la producción de ROS a través de NF-κB. En apoyo de esta idea, bloquear la señalización de la activina A puede restaurar la función muscular en modelos preclínicos de caquexia. Es ampliamente aceptado que NF-κB media en el desperdicio muscular inducido por el TNF-α. El TNF-α también puede desencadenar la formación de ceramidas mediante la estimulación de ambas vías de síntesis de novo que consisten en la condensación de palmitoil-CoA con serina y la hidrólisis mediada por esfingomielinasa de la esfingomielina de la membrana.

Por lo tanto, es razonable asumir que dirigirse a NF-κB puede proporcionar un objetivo viable para tratar la obesidad sarcopénica. Aunque la inactivación de NF-κB mejora la sensibilidad a la insulina asociada con la reducción del contenido de ceramida en ratones envejecidos, es perjudicial para la salud muscular durante el envejecimiento porque altera la expresión de genes relacionados con la migración, diferenciación y fusión de las células progenitoras musculares, así como aumenta la actividad del proteasoma.

Agonistas de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)

La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) es un sensor conservado del estado energético celular que se activa en respuesta a una amplia variedad de factores estresantes mitocondriales para restaurar la homeostasis del pool de nucleótidos de adenina. En respuesta a la disminución de ATP o un aumento en la proporción AMP:ATP, AMPK se activa para facilitar el catabolismo de sustratos y mejorar la fosforilación oxidativa. Además de la detección de energía, AMPK también actúa como una molécula señalizadora para regular la función mitocondrial y proteger contra el estrés oxidativo.

Liver kinase B1 (LKB1) y la proteína quinasa A (PKA) son ambos reguladores principales aguas arriba de AMPK y se ha demostrado que estimulan la biogénesis mitocondrial y aumentan la capacidad antioxidante, pudiendo representar así un enfoque razonable para mejorar la función mitocondrial y mitigar el estrés oxidativo en la obesidad sarcopénica.

El resveratrol, un polifenol presente en muchas especies vegetales, ejerce numerosos beneficios para la salud, incluyendo efectos antioxidantes, antiinflamatorios y anticatabólicos. Curiosamente, la vía PKA/LKB1/AMPK se activa por el resveratrol y atenúa la pérdida de masa muscular y la disminución de la función muscular al mejorar la dinámica mitocondrial, reducir las anormalidades fenotípicas mitocondriales y aumentar la capacidad antioxidante en un modelo de rata de obesidad sarcopénica.

La 5,7-dimetoxiflavona, una flavona presente en Kaempferia parviflora, se estudia en el contexto del envejecimiento debido a sus propiedades antidiabéticas, antiobesidad y antiinflamatorias, y también es un tratamiento prometedor para atenuar la obesidad sarcopénica. Ratones envejecidos con obesidad a los que se les administró 5,7-dimetoxiflavona durante ocho semanas mostraron un aumento significativo en la función y masa muscular mediante la estimulación de la biogénesis mitocondrial y la síntesis de proteínas, así como la atenuación de la proteólisis.

AICAR es un análogo de AMP que estimula farmacológicamente AMPK, tanto in vitro como in vivo. AICAR mejora varias funciones relacionadas con la edad, incluyendo cognición, coordinación motora, senescencia celular e inflamación. También se ha demostrado que previene la resistencia a la insulina inducida por lípidos y restablece la función metabólica en modelos dietéticos de obesidad. El tratamiento crónico con AICAR ha demostrado reducir la pérdida de masa muscular y mejorar la función muscular en un modelo de ratón de atrofia muscular espinal. Más recientemente, se descubrió que AICAR ejerce efectos independientes de AMPK, como el aumento de la oxidación de ácidos grasos y la supresión de la gluconeogénesis. Sin embargo, se han observado beneficios poco o nulos en ensayos clínicos de fase temprana debido a la baja disponibilidad oral y la eficacia observada por encima de la dosis máxima tolerada.

La metformina, el medicamento antihiperglucémico más prevalente en todo el mundo, activa AMPK al aumentar el pool de nucleótidos de adenina celular, lo que contribuye a sus efectos de reducción de glucosa, incluida la supresión de la gluconeogénesis y la absorción intestinal de glucosa. La metformina atenúa el aumento de peso y resulta en una modesta reducción de peso con la administración a largo plazo en humanos al restringir la ingesta de alimentos y mejorar la sensibilidad periférica a la insulina. Más recientemente, se ha demostrado que la metformina previene la obesidad sarcopénica en ratones al proteger la función muscular. Sin embargo, el efecto se perdió parcialmente con la administración a largo plazo de una dieta alta en grasas.

La capacidad de la metformina para mejorar la función metabólica se ha relacionado con varios desencadenantes aguas arriba de AMPK, incluida la inhibición parcial del complejo I mitocondrial, la alteración del equilibrio redox celular y la carga de energía. Además, el estrés energético estimulado por AMPK aumenta la biogénesis mitocondrial y la síntesis de proteínas mitocondriales y disminuye los ROS, lo que también se asocia con una mejor función muscular y sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético. Además, se ha demostrado que la metformina preserva las células satélite del músculo esquelético, previene la senescencia de las células satélite inducida por la sobrecarga de lípidos y mejora la miogénesis. En cambio, la metformina reduce las respuestas bioenergéticas e hipertroficas al entrenamiento con ejercicio en adultos mayores, sugiriendo una interacción no sinérgica con la intervención del estilo de vida. Además, la administración a largo plazo de metformina puede inducir la atrofia muscular mediante la activación de la miostatina, un regulador negativo de la hipertrofia muscular. La metformina también se ha relacionado con la atrofia muscular mediante la regulación al alza de atrogenes, como MuRF1 y MAFbx32, así como la sobreactivación del sistema de actividad ubiquitina-proteasoma. Sin embargo, estos hallazgos son incongruentes con otros informes que sugieren que la metformina mejora el equilibrio redox que podría prevenir la degradación muscular, limitando probablemente la producción de peróxido de hidrógeno vinculado al complejo I mitocondrial. De hecho, el tratamiento con metformina durante 4 semanas reduce el potencial para la emisión de ROS mitocondrial en el músculo esquelético sin ningún efecto en el control respiratorio. Colectivamente, la activación favorable de AMPK estimulada por la metformina influye en la función celular, lo que, en ausencia de otras intervenciones, mejora el tono muscular. Sin embargo, se requiere más investigación para establecer si la metformina puede tratar la obesidad sarcopénica.

Agonistas de la glutatión (GSH)

Es necesario un suministro ininterrumpido de energía para mantener la función celular. Las mitocondrias actúan en coordinación con los sensores de nutrientes para proporcionar energía celular. Sin embargo, la fuga de electrones, a medida que las mitocondrias participan en la transferencia de energía, resulta en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), y si la fuga es excesiva, esto puede causar daño a los orgánulos. El estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial son tóxicos para la función celular, lo cual se ve amplificado por deficiencias en la actividad antioxidante endógena del glutatión (GSH).

El estrés oxidativo inducido por ROS se asocia con daño genómico, lo que puede regular programas patológicos de expresión génica que atenúan el potencial regenerativo de las células madre musculares con el envejecimiento, causando así la senescencia celular. En este sentido, las células senescentes, de manera independiente pero como se observa en el envejecimiento, generan un entorno inflamatorio que detiene la proliferación de las células madre y la regeneración muscular, afectando en última instancia la función muscular.

Los antioxidantes pueden proteger las mitocondrias de los ROS, y el GSH es un tripéptido antioxidante intracelular endógeno abundante compuesto por glicina, cisteína y ácido glutámico, previniendo en última instancia el daño genómico inducido por ROS. El GSH desempeña un papel esencial en proteger las células contra el estrés oxidativo y se requiere para una óptima oxidación de ácidos grasos mitocondrial.

En comparación con individuos jóvenes con índice de masa corporal (IMC) normal, los adultos mayores con obesidad tienen concentraciones de GSH en el músculo esquelético aproximadamente un 66 % más bajas. La suplementación con glicina y n-acetilcisteína (GlyNAC) es prometedora en ratones y ensayos clínicos de fase temprana para la obesidad sarcopénica, con mejoras significativas en la función muscular y la atenuación de la disfunción mitocondrial en el músculo esquelético principalmente debido a la limitación del estrés oxidativo. El tratamiento con GlyNAC ha demostrado mejorar la velocidad de la marcha, la fuerza de agarre y la capacidad de ejercicio medida mediante una prueba rápida de caminata de 6 minutos.

Dado que el GSH es necesario para el mantenimiento de la homeostasis lipídica en el músculo esquelético, el mal funcionamiento del GSH desencadena el inicio de la resistencia a la insulina y la disfunción muscular, como se observa en la obesidad sarcopénica. Sin embargo, la interrupción del tratamiento con GlyNAC resultó en la reversión de los beneficios acumulados tanto en la función muscular como en la oxidación de ácidos grasos mitocondriales. Por lo tanto, corregir la deficiencia de GSH con la suplementación de GlyNAC representa otro enfoque prometedor para tratar la obesidad sarcopénica. Se proporciona una visión general de modelos preclínicos para el tratamiento de la obesidad sarcopénica en la Tabla 2.

Conclusiones

La obesidad sarcopénica es una enfermedad multidimensional con opciones de tratamiento limitadas. La carga energética sistémica establecida por la obesidad en el contexto del envejecimiento actúa como el impulsor fisiopatológico de la enfermedad, exacerbando la velocidad de pérdida muscular. En este sentido, aliviar la carga energética y mejorar la función muscular son componentes requisitos para una intervención terapéutica exitosa. Los medicamentos que se dirigen a procesos relacionados con la transducción de energía y la deposición de nutrientes parecen tener valor terapéutico; sin embargo, se requiere una investigación adicional para determinar la eficacia y tolerabilidad en humanos.

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Referencia completa:

Axelrod CL, Dantas WS, Kirwan JP. Sarcopenic obesity: emerging mechanisms and therapeutic potential. Metabolism. 2023 Sep;146:155639. doi:10.1016/j.metabol.2023.155639.