Estudios recientes sobre ciclistas masculinos muy buenos, pero no élite, mostraron que durante test en cicloergómetro, los atletas produjeron la misma cantidad o más lactato que individuos sanos haciendo ejercicio a intensidades de ejercicio dadas. Las concentraciones de lactato en sangre más bajas en los atletas se atribuyen a un aumento en la eliminación de lactato mediante la oxidación y la gluconeogénesis. Estudios transversales y longitudinales sobre entrenamiento en individuos jóvenes y saludables muestran que el entrenamiento reduce las concentraciones circulantes de lactato al aumentar la eliminación de lactato, aumentar la oxidación de lípidos y disminuir la utilización de glucosa y carbohidratos totales durante el ejercicio a potencias de ejercicio absolutas dadas. Sin embargo, hay escasez de datos sobre la partición de sustratos energéticos en atletas de resistencia profesional élite. Los estudios sobre atletas élite son de interés porque expresan un retículo mitocondrial muscular robusto, quizás debido a variaciones genéticas y epigenéticas, lo que les permite ser metabólicamente flexibles. Por lo tanto, los atletas de resistencia profesional cambian fácilmente entre la oxidación de lípidos y carbohidratos, dependiendo de la demanda energética y la disponibilidad de sustratos en cargas de trabajo absolutas más altas.
Los estados de resistencia a la insulina, como la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y el síndrome metabólico (MtS), se caracterizan por disfunción mitocondrial y una capacidad deficiente para la captación celular y la oxidación de la glucosa. En este artículo, la disfunción mitocondrial se refiere a una expresión limitada o aberrante de proteínas mitocondriales. De manera similar, los estados de resistencia a la insulina también se caracterizan por una capacidad deficiente para oxidar grasas. Además, los pacientes con DMT2 y MtS dependen en exceso de fuentes de energía derivadas de carbohidratos y tienen una capacidad limitada para hacer la transición entre la oxidación de carbohidratos y la oxidación de grasas. La inflexibilidad metabólica se atribuye en última instancia, en su totalidad o en parte, a una capacidad respiratoria mitocondrial deficiente y disfunciones relacionadas. Por ejemplo, individuos con DMT2 y obesidad muestran reducciones significativas en las regiones subsarcolemales e interfibrilares del retículo mitocondrial, con reducciones similares en la capacidad de la cadena de transporte de electrones mitocondrial muscular en comparación con individuos delgados. Aunque no se comprenden completamente los mecanismos exactos del papel de la disfunción mitocondrial en la patogénesis de la DMT2, parece claro que está asociada con la inflexibilidad metabólica, DMT2, MtS y enfermedades cardiometabólicas.
El metabolismo de carbohidratos y lípidos depende en gran medida de la abundancia y función mitocondrial. En condiciones de reposo y ejercicio aeróbico, la glucosa se cataboliza a piruvato y lactato en el citosol, luego se transporta a través de las mitocondrias para ser oxidada a acetilcoenzima A (CoA) y, finalmente, a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), hasta convertirse en dióxido de carbono (CO2). Por lo tanto, la disfunción mitocondrial limita el metabolismo celular de la glucosa. Los derivados de ácidos grasos se oxidan en las mitocondrias, por lo que la abundancia y función mitocondrial también son clave para la capacidad de metabolismo de ácidos grasos. Más allá de las dificultades en la oxidación de ácidos grasos como resultado de la disfunción mitocondrial, la capacidad deteriorada para eliminar piruvato y lactato mediante la oxidación y la gluconeogénesis conduce a la formulación de malonil-CoA, un inhibidor de CPT1 y de la captación y oxidación mitocondrial de ácidos grasos. Por lo tanto, la disfunción mitocondrial, en presencia de lactatemia, conduce a una eliminación deteriorada de ácidos grasos y a una concentración elevada de ácidos grasos libres (FFA) en plasma, otro síntoma de resistencia a la insulina.
No solo la lactatemia puede limitar la oxidación de grasas al limitar la captación mitocondrial de FFA mediante la inhibición de CPT1, sino también porque la oxidación de grasas puede ser limitada por la disponibilidad de sustrato. En este sentido, es importante destacar que el lactato puede inhibir la lipólisis en las células grasas a través de la activación de un receptor acoplado a proteínas G huérfano (GPR81). Además, el metabolismo de triglicéridos también puede ser alterado por el lactato, ya que se ha demostrado que la acumulación de lactato inducida por el ejercicio regula el metabolismo intramuscular de triglicéridos a través de vías mediadas por el factor de crecimiento transformante (TGF)-b1.
Los atletas de resistencia profesional se encuentran en el polo opuesto de las características metabólicas en comparación con individuos con DMT2 y MtS. Estos atletas poseen la mayor densidad de mitocondrias observada en el músculo esquelético humano, probablemente como resultado del entrenamiento de resistencia en el contexto de una predisposición genética. En comparación con aquellos con DMT2 y MtS, o incluso individuos sanos no entrenados, en los atletas de resistencia entrenados, la oxidación de grasas es mucho mayor durante el ejercicio a intensidades de ejercicio absolutas y relativas dadas, lo que da lugar a una excelente flexibilidad metabólica. Además, el lactato es un elemento clave para el rendimiento, y los atletas bien entrenados tienen una mayor capacidad de eliminación de lactato y niveles disminuidos de lactato en las mismas intensidades de ejercicio submáximas relativas y absolutas, gracias a la abundancia y función mitocondrial. Esta función metabólica y flexibilidad mejoradas convierten a los atletas de resistencia en un modelo muy bueno (si no el “estándar de oro”) para entender el efecto de la función mitocondrial en la partición de sustratos energéticos in vivo.
Durante muchos años, no se apreciaba el hecho de que el lactato es un importante regulador del metabolismo intermediario. Lejos de ser un metabolito “sin salida” producido como resultado de la insuficiencia de oxígeno, ahora sabemos que el lactato es una importante fuente de energía, el precursor gluconeogénico principal y una molécula señalizadora, un “lactormona”, responsable de diversas acciones como la expresión génica y el control de genes sensibles al lactato. En el proceso de transporte entre los sitios de producción y eliminación, el lactato ejerce efectos profundos sobre el metabolismo de grasas y carbohidratos. Dado que el lactato es un combustible preferido sobre la glucosa en el corazón, el músculo en trabajo y el cerebro, la hiperlactatemia afecta la captación y oxidación de glucosa al sustituir al piruvato y lactato producidos a partir de la glucólisis en tejidos ampliamente dispersos. El lactato se oxida a través del complejo de oxidación de lactato mitocondrial (mLOC) que comprende el transportador monocarboxilato-1 (MCT1), su chaperona (CD147), la lactato deshidrogenasa mitocondrial (mLDH) y la citocromo oxidasa (COx).
A la luz de los nuevos conocimientos sobre la cinética del lactato en individuos en reposo y durante el ejercicio, el objetivo de este estudio fue examinar las relaciones entre las concentraciones de lactato en sangre ([La-]) y las tasas de oxidación de grasas (FATox) y carbohidratos (CHOox) durante el ejercicio en diferentes poblaciones conocidas por expresar niveles ampliamente diferentes de capacidad oxidativa. Por lo tanto, se propone medir [La-] junto con CHOox y FATox como una forma de evaluar indirectamente la función mitocondrial y la flexibilidad metabólica. Además, debido a que la regulación metabólica del lactato en el metabolismo de las grasas se determina a nivel mitocondrial del músculo, evaluamos la posibilidad de que medir solo [La-] podría ser una manera simple, eficiente y rápida de estimar la utilización de sustratos, así como la función mitocondrial en diferentes poblaciones. Finalmente, evaluamos la posibilidad de utilizar la medición de [La-] para la prescripción de ejercicio individualizada de la misma manera que se hace con atletas competitivos en todo el mundo, lo que podría ser una forma eficiente de prescribir programas de ejercicio individualizados para pacientes con resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 o síndrome metabólico.
Métodos Se utilizó calorimetría indirecta y mediciones de [La-] para estudiar las respuestas metabólicas al ejercicio en atletas de resistencia profesional (PAs), individuos moderadamente activos (MAs) e individuos con síndrome metabólico (MtS).
Resultados La oxidación de grasas (FATox) fue significativamente mayor en PAs que en MAs y pacientes con MtS (p<0.01), mientras que las concentraciones de lactato en sangre ([La-]) fueron significativamente más bajas en PAs en comparación con MAs y pacientes con MtS. FATox y [La-] estaban correlacionados de manera inversa en los tres grupos (PA: r = -0.97, p<0.01; MA: r = -0.98, p<0.01; MtS: r = -0.92, p<0.01). La correlación entre FATox y [La-] para todos los puntos de datos correspondientes a todas las poblaciones estudiadas fue r = -0.76 (p<0.01).
Discusión
El estudio muestra la presencia de un efecto principal generalizado de la lactatemia en la limitación de la oxidación de grasas en individuos con capacidades de ejercicio muy variadas. Además, el estudio muestra la presencia de diferencias significativas en las relaciones entre la acumulación de lactato en sangre y las tasas de oxidación de carbohidratos y grasas en los tres grupos de individuos (PAs, MAs y pacientes con MtS) estudiados durante el ejercicio. La lactatemia afecta significativamente y regula a la baja el metabolismo de las grasas. En contraste, las concentraciones de lactato en sangre y la tasa de oxidación de carbohidratos están altamente relacionadas porque forman parte del mismo proceso, es decir, el flujo glucolítico y la disposición oxidativa de los productos de la glucólisis.
Respuesta de Lactato en Sangre
La pendiente del aumento del lactato en sangre en respuesta al ejercicio en los PAs fue baja en comparación con los MAs, quienes, a su vez, mostraron una curva de acumulación de [La-] más baja que los sujetos con MtS). Basándonos en trabajos previos, sabemos que mientras que las concentraciones de lactato en sangre son más bajas en individuos entrenados en comparación con no entrenados en una determinada potencia de ejercicio, también sabemos que, durante el ejercicio de alta intensidad, la producción de lactato y, por lo tanto, la tasa de aparición de lactato en sangre, es mayor en individuos entrenados que en no entrenados, probablemente debido a un simple efecto de masa y un mayor gasto energético. Sin embargo, las concentraciones de lactato en sangre son más bajas debido a las adaptaciones al entrenamiento que aumentan la capacidad de eliminación del lactato.
Los datos muestran fuertes relaciones inversas entre la oxidación de grasas (FATox) y las concentraciones de lactato en sangre ([La-]) en todo el rango de intensidades de ejercicio estudiadas en los tres grupos. Además, los datos muestran una capacidad notable y significativamente mayor para oxidar grasas en los PAs, seguida por los MAs y, finalmente, por el grupo de MtS con una capacidad de FATox deficiente. En consecuencia, los datos están en concordancia con la literatura científica que muestra que el entrenamiento de resistencia aumenta la capacidad para oxidar ácidos grasos. No sorprendentemente, los datos también muestran correlaciones inversas consistentes y fuertes entre [La-] y FATox en los tres grupos, como se esperaba, ya que ambos son sustratos mitocondriales y el lactato inhibe la lipólisis, como se discutió anteriormente. Por lo tanto, las correlaciones entre la oxidación de grasas y lactato implican diferencias en la función mitocondrial en las tres categorías de nivel de aptitud, PA>MA>MtS. Como se ha mostrado previamente, aumentos en FATox y capacidad de eliminación de lactato se han observado después del entrenamiento de resistencia. La relación entre [La-] y la partición de sustratos energéticos ha sido revisada recientemente, pero las relaciones inversas entre [La-] y la concentración y oxidación de ácidos grasos libres (FFA) en plasma han sido reconocidas desde hace tiempo. Además, varios grupos de investigadores han mostrado que, independientemente del pH, el lactato inhibe la lipólisis en las células grasas a través de la activación de un receptor acoplado a proteínas G (GPR81). En adipocitos de ratón, rata y humano, GPR81 parece actuar como un sensor de lactato, cuya respuesta es inhibir la lipólisis. Además, se ha descubierto un segundo receptor de lactato, pero citoplasmático, TREK1, en el cerebro, aunque su papel en la regulación del metabolismo muscular no ha sido estudiado. Tanto en los grupos de PA como de MA, el primer aumento en las concentraciones de lactato sobre los niveles basales coincide con la disminución de FATox, posiblemente debido a los efectos del lactato en la lipólisis, como se describió anteriormente. Dado que la tarea metabólica para el grupo de MtS es alta desde el principio del ejercicio con concentraciones más altas de [La-] y niveles bajos de FATox, no observamos este fenómeno en este grupo. Además, podemos observar que, independientemente del nivel de capacidad aeróbica, todos los grupos muestran que FATox se suprime en concentraciones de [La-] de aproximadamente 4-6 mmol/L. Esto también puede ser debido a la supresión de la lipólisis en concentraciones elevadas de lactato, indicando también un fenómeno tipo ‘umbral’ en todos los grupos de sujetos. En este estudio, niveles más altos de FATox y concentraciones más bajas de [La-] a una intensidad de ejercicio dada sugieren una función mitocondrial y una complejidad mLOC altamente desarrolladas en PAs en comparación con individuos con MtS. Por otro lado, niveles significativamente más bajos de FATox y niveles significativamente más altos de [La-] en potencias de ejercicio bajas en el grupo de MtS sugieren una expresión deficiente de proteínas mLOC y MitoD. Por lo tanto, correlacionar tanto las tasas de FATox como [La-] parece representar un método indirecto válido para ‘evaluar’ el poder y la función mitocondrial durante una larga sesión de ejercicio en individuos que van desde atletas hasta pacientes con MtS.
Oxidación de Carbohidratos
Los datos muestran fuertes relaciones entre CHOox y [La-] lactato en los tres grupos, lo cual era esperado ya que el lactato es el producto final obligatorio de la glucólisis y es proporcional al flujo glucolítico independientemente de las condiciones aeróbicas o glucolíticas. A mayor intensidad del ejercicio y gasto energético absoluto, mayor es el flujo glucolítico y la producción de lactato. En consecuencia, hay un aumento pronunciado en la acumulación de [La-] si la capacidad de eliminación del lactato en el músculo esquelético es insuficiente.
Acoplamientos Mecánicos y de Fosforilación
La eficiencia muscular se mide comúnmente mediante la relación entre los equivalentes energéticos del trabajo muscular metabólico, determinados a partir de VO2 y RER, y el trabajo muscular, donde VO2 aumenta linealmente con el trabajo muscular. Tanto los grupos de PA como de MA muestran una eficiencia muscular normal con correlaciones muy fuertes entre los equivalentes energéticos del trabajo muscular metabólico (calculados a partir de VO2) y el trabajo muscular mecánico, determinado en el cicloergómetro. Las eficiencias delta para PAs, MAs y pacientes con MtS fueron del 26, 24 y 28%, respectivamente. Por lo tanto, asumiendo eficiencias de acoplamiento mecánico similares en sujetos con MtS, nuestros resultados sugieren que los sujetos con MtS sufrieron de una baja masa mitocondrial, y no de una eficiencia disfuncional de acoplamiento de fosforilación.
Evaluación Indirecta de la Flexibilidad Metabólica
La flexibilidad metabólica y la inflexibilidad son términos propuestos hace más de una década por Kelley y colegas que están ganando popularidad entre investigadores y clínicos que trabajan con individuos con diabetes tipo 2 y obesidad. La flexibilidad metabólica refleja la capacidad para oxidar grasas y carbohidratos, y está asociada con la resistencia a la insulina y la disfunción mitocondrial. En 1994, Brooks y Mercier propusieron el “concepto de cruce” (CO) como un enfoque novedoso para estudiar el metabolismo de carbohidratos y grasas durante el ejercicio. Observamos diferencias importantes en el CO entre los tres grupos. En el grupo de PA, el CO ocurre a altas intensidades absolutas de ejercicio, con aproximadamente el 75% del PO máximo, lo que indica una capacidad excepcional para la oxidación de grasas. En el grupo de MA, el CO ocurre aproximadamente al 55% del PO máximo, lo que denota una capacidad disminuida para oxidar grasas y una dependencia más temprana de los carbohidratos en la prueba de ejercicio. Para los sujetos con MtS, fue difícil determinar el CO ya que la oxidación de grasas ya era bastante baja en el primer paso de la prueba, lo que indica una pobre oxidación de grasas y flexibilidad metabólica. Creemos que nuestro método de contrastar la tasa de oxidación de grasas y [La-] durante el ejercicio es un enfoque alternativo para evaluar el efecto de la glucólisis en la oxidación de grasas que puede ser aplicable en la evaluación de la flexibilidad metabólica en entornos ambulatorios y clínicos.
Evaluación Indirecta de la Función Mitocondrial
A nivel poblacional, sería muy útil diagnosticar defectos en la función mitocondrial años antes del desarrollo de enfermedades metabólicas crónicas derivadas de las mitocondrias. Sin embargo, hasta donde sabemos, no existen pruebas actuales para medir la función mitocondrial de manera mínimamente invasiva, rentable y ambulatoria. Además, de la misma manera que las pruebas de esfuerzo cardíaco son útiles para estudiar la electrofisiología cardíaca y diagnosticar miocardiopatías, las pruebas de ejercicio graduado, como las utilizadas aquí, podrían ser un método sustituto para evaluar y estresar la función mitocondrial y los efectos sobre la flexibilidad metabólica in vivo. Los resultados obtenidos aquí muestran claramente que los PA demuestran capacidades superiores para oxidar lactato, así como fuentes de energía derivadas de CHO y lípidos, y también conservan la capacidad de oxidación de lípidos en diferentes intensidades de ejercicio donde los MA y los pacientes con MtS dependen completamente de CHO, lo cual también es esperado, especialmente para el grupo de MtS, incluso las intensidades absolutas iniciales eran metabólicamente exigentes. Finalmente, dado que el ejercicio es el único estímulo fisiológico conocido para la biogénesis mitocondrial, una aplicación importante de nuestro método es la posibilidad de prescribir ejercicio individualizado a pacientes con IR, T2DM o MtS de la misma manera que se hace con atletas competitivos en todo el mundo. Para la aplicación de este método, las etapas incrementales fueron más largas en comparación con los protocolos incrementales cortos estándar. Creemos que las etapas más largas son útiles para inducir un estado estable adecuado y, por lo tanto, son bastante útiles para recopilar datos metabólicos precisos. Esto es especialmente útil para poblaciones con niveles de capacidad aeróbica más altos, como atletas de clase mundial. Sin embargo, el grupo de MtS respondió adecuadamente a este protocolo y pudimos obtener los datos que estábamos anticipando. Además, la inclusión de diferentes “puntos metabólicos”, como diferentes umbrales ventilatorios o puntos de inflexión de lactato, en este método y protocolo podría ser muy útil para evaluar aún más la función mitocondrial, así como para discriminar entre diferentes niveles de rendimiento, especialmente con fines de rendimiento deportivo.
Referencia completa
San-Millán I, Brooks GA. Assessment of Metabolic Flexibility by Means of Measuring Blood Lactate, Fat, and Carbohydrate Oxidation Responses to Exercise in Professional Endurance Athletes and Less-Fit Individuals. Sports Med. 2018 Feb;48(2):467-479. doi: 10.1007/s40279-017-0751-x.
