La exposición humana a sustancias químicas disruptoras endocrinas (EDC) constituye un problema creciente asociado a la industrialización y a la presencia generalizada de contaminantes en productos de consumo, alimentos, agua y medio ambiente. Entre estos compuestos se encuentran los bisfenoles, como el bisfenol A (BPA), los ftalatos, metales pesados como cadmio y plomo, pesticidas, contaminantes orgánicos persistentes y, más recientemente, microplásticos. Su relevancia fisiopatológica reside en que pueden interferir con la señalización hormonal y alterar simultáneamente múltiples tejidos, generando efectos reproductivos, neuroendocrinos, metabólicos, cardiovasculares e inmunitarios.

Uno de los mecanismos centrales mediante los que estos contaminantes ejercen su toxicidad es el estrés oxidativo, caracterizado por una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS), aumento de la peroxidación lipídica y deterioro de los sistemas antioxidantes celulares. Sin embargo, el daño inducido por los EDC va mucho más allá de una simple alteración del equilibrio oxidativo. También puede afectar a la función mitocondrial, la expresión génica, los receptores hormonales, los ritmos circadianos, las vías inflamatorias y apoptóticas, la autofagia, la mitofagia e incluso mecanismos epigenéticos.

En este contexto, la melatonina emerge como una molécula especialmente interesante. Aunque tradicionalmente se asocia con la glándula pineal y la regulación del ciclo sueño-vigilia, su producción no se limita al sistema nervioso central. También se sintetiza localmente en numerosos tejidos, incluyendo ovario, piel, retina, médula ósea, células inmunitarias, tracto gastrointestinal y placenta. Esta distribución explica que sus funciones trasciendan ampliamente la regulación circadiana e incluyan control del metabolismo celular, defensa antioxidante, modulación inmunológica y regulación autocrina y paracrina.

La capacidad protectora frente a los disruptores endocrinos parece descansar precisamente en esta acción pleiotrópica. La melatonina puede actuar directamente neutralizando radicales libres y, al mismo tiempo, reforzar los sistemas antioxidantes endógenos. Además, regula vías inflamatorias y apoptóticas, protege las mitocondrias, estabiliza distintos ejes hormonales, modifica la expresión de genes y proteínas y modula receptores y mecanismos de señalización intracelular. Por tanto, su posible utilidad no debería entenderse simplemente como la de un “antioxidante”, sino como la de un modulador de diferentes redes celulares afectadas por la exposición tóxica.

El sistema reproductor constituye uno de los ámbitos donde esta protección aparece de forma más consistente. En el varón, diferentes EDC pueden alterar la espermatogénesis, deteriorar la calidad espermática, modificar la arquitectura testicular y reducir la producción de testosterona. La melatonina puede atenuar estos efectos mediante la reducción del estrés oxidativo y de la inflamación, la protección mitocondrial y la normalización de proteínas implicadas en la estructura y función testicular. También se han descrito efectos sobre vías como NF-κB, Nrf2/HO-1, SIRT1/FOXO1 y mecanismos relacionados con ferroptosis y supervivencia celular.

En el aparato reproductor femenino aparecen mecanismos igualmente relevantes. Bisfenoles, ftalatos y otros contaminantes pueden producir disfunción mitocondrial, alteraciones de la meiosis, anomalías del huso mitótico, apoptosis y deterioro del desarrollo folicular y de la calidad del ovocito. La melatonina puede preservar la dinámica mitocondrial, disminuir el exceso de ROS y normalizar procesos de autofagia y mitofagia. Resulta especialmente interesante la recuperación de la expresión del receptor de FSH y de conexina-43 en células de la granulosa humanas, dos elementos importantes para la comunicación celular y el desarrollo folicular, lo que aporta cierta plausibilidad biológica para una futura aplicación en fisiología reproductiva humana.

Los posibles efectos protectores se extienden al sistema nervioso. La exposición a cadmio, plomo, BPA y otros compuestos puede provocar neuroinflamación, estrés oxidativo, apoptosis y deterioro cognitivo y conductual. La melatonina ha mostrado capacidad para reducir estas alteraciones actuando sobre proteínas relacionadas con apoptosis y dinámica mitocondrial, como p53, PUMA y Drp-1, además de recuperar sistemas antioxidantes y reducir la respuesta inflamatoria.

También se han observado acciones en hígado y riñón, donde la melatonina puede preservar la función mitocondrial, disminuir el estrés del retículo endoplasmático y mejorar indicadores bioquímicos y estructurales de lesión. Especialmente novedosa resulta la posible participación del eje intestino-hígado: la modificación de la microbiota intestinal y la activación del receptor FXR podrían contribuir a reducir la inflamación y fibrosis hepática inducidas por cadmio. Esto sugiere que la protección no necesariamente se limita al tejido directamente expuesto, sino que podría implicar redes de comunicación entre órganos.

Otro aspecto importante es la capacidad de la melatonina para estabilizar diferentes ejes endocrinos. Se han descrito efectos sobre los ejes hipotálamo-hipófisis-gonadal, hipotálamo-hipófisis-adrenal e hipotálamo-hipófisis-tiroides, así como recuperación de genes circadianos como Clock y Bmal1. De esta forma, la melatonina podría contribuir a preservar simultáneamente la señalización hormonal y la organización temporal de esa señalización, dos procesos que pueden verse alterados por contaminantes ambientales.

Sin embargo, interpretar estos resultados exige una consideración fundamental: la mayor parte de la evidencia sigue siendo preclínica. De los 61 estudios considerados, únicamente cinco utilizaron material humano y solo uno correspondió a una población humana propiamente dicha; además, este último fue observacional. Por tanto, los efectos terapéuticos descritos deben considerarse hipótesis biológicamente plausibles y no beneficios clínicos demostrados.

Existen además diferencias importantes entre animales y seres humanos en la fisiología de la melatonina, metabolismo, ritmos circadianos y respuesta vascular. Las dosis utilizadas experimentalmente suelen ser muy superiores a las empleadas habitualmente en humanos, mientras que la eliminación de melatonina es más rápida en algunas especies animales. Todo ello dificulta extrapolar directamente dosis y efectos.

También es importante entender que el objetivo fisiológico no debe ser eliminar completamente las ROS. En concentraciones normales, estas moléculas participan en señalización celular, metabolismo, adaptación al estrés y defensa inmunitaria. La posible acción beneficiosa de la melatonina debería interpretarse, por tanto, como una restauración de la homeostasis redox, reduciendo el “estrés oxidativo perjudicial” sin necesariamente bloquear el “eustrés oxidativo” necesario para el funcionamiento normal.

En conjunto, la melatonina presenta un perfil particularmente atractivo como potencial estrategia frente a la toxicidad asociada a disruptores endocrinos porque combina acciones antioxidantes, antiinflamatorias, mitocondriales, endocrinas, circadianas y reguladoras de la expresión génica. No obstante, todavía faltan ensayos clínicos que determinen dosis, momento óptimo de administración, duración, seguridad a largo plazo y eficacia frente a exposiciones ambientales reales, que habitualmente implican mezclas de contaminantes y no sustancias aisladas. También deben considerarse sus posibles interacciones con anticoagulantes, antidiabéticos, inmunosupresores y otros medicamentos.

Por tanto, el principal mensaje es prometedor pero prudente: la melatonina podría actuar como un modulador multisistémico capaz de amortiguar numerosos mecanismos de daño provocados por los disruptores endocrinos, pero la solidez de la evidencia experimental todavía contrasta con la escasez de datos clínicos en humanos. Su verdadero potencial preventivo o terapéutico dependerá de que futuros estudios humanos confirmen que los mecanismos observados experimentalmente se traducen en beneficios clínicamente relevantes.

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Referencia completa del artículo:

Isingizwe C, Ndinganire G, Alagbonsi AI. Melatonin as a protector against endocrine disruption across tissues: A systematic review. Physiol Rep. 2026 Aug;14(15):e71049. doi: 10.14814/phy2.71049.