La evidencia disponible de una amplia gama de estudios en animales sugiere que la restricción calórica (CR), con una ingesta adecuada de nutrientes, es una estrategia prometedora para prolongar la vida y retrasar el inicio de varias enfermedades crónicas relacionadas con la edad. En humanos, el estudio Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE™) ha sido el más riguroso para investigar los efectos de la CR. Después de la Fase 1, una serie de tres estudios piloto para informar el diseño del estudio, la Fase 2 de CALERIE™ fue un ensayo controlado aleatorio multicéntrico de 2 años en individuos jóvenes y de edad media, saludables y no obesos, para examinar la seguridad y los efectos de la CR moderada en comparación con una dieta ad libitum (AL) en predictores de longevidad, factores de riesgo de enfermedades y calidad de vida. Aunque la CR promedio alcanzada durante los 2 años fue de aproximadamente el 12%, en lugar del 25% prescrito, la intervención se consideró segura y efectiva para promover la reducción del riesgo cardiometabólico.
Si te gusta la fisiología, esta es tu formación
Los estudios preclínicos sugieren que la CR puede ejercer sus efectos beneficiosos al retrasar, o posiblemente prevenir, características fundamentales del envejecimiento. La senescencia celular, definida como un estado de detención permanente de la proliferación, es una de esas características desencadenada por diversas formas de daño y estrés. Las células senescentes se acumulan progresivamente en diversos tejidos con el avance de la edad y, a través de la secreción de moléculas bioactivas colectivamente referidas como fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP), pueden ejercer efectos perjudiciales locales y sistémicos, como contribuir a la inflamación crónica. Estudios preclínicos sugieren que las intervenciones dirigidas a las células senescentes afectan positivamente múltiples aspectos de la salud, incluyendo medidas de la función metabólica, como la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Además, estudios experimentales en ratones y ratas han informado que la CR reduce las características moleculares de la senescencia celular en varios tejidos, pero la influencia de la CR en esta característica del envejecimiento en humanos aún se comprende de manera limitada.
Para obtener nuevas perspectivas, estudiamos muestras de plasma obtenidas en diferentes momentos de los participantes en la fase 2 del estudio CALERIE™ para probar la hipótesis de que la CR reduciría los niveles circulantes de biomarcadores de senescencia candidatos en mayor medida que una dieta AL. Aunque no son exclusivos de las células senescentes, el panel de biomarcadores utilizado aquí representa la diversidad de citoquinas, quimiocinas, proteínas de remodelación de la matriz y factores de crecimiento secretados por varios tipos de células humanas cuando se las induce a senescencia in vitro, y se ha demostrado que son detectables y aumentan en la sangre de humanos con edad cronológica avanzada o evidencia clínica de envejecimiento biológico avanzado (por ejemplo, fragilidad o declive funcional), en consonancia con un aumento en la carga de células senescentes. Además, la mayoría de los biomarcadores medidos están representados en conjuntos de genes centrados en la senescencia y/o sus concentraciones circulantes están elevadas en modelos de ratones con una alta carga de células senescentes. Utilizando aprendizaje automático, también examinamos si los cambios en los biomarcadores circulantes relacionados con la senescencia predecían los cambios longitudinales en parámetros de salud metabólica.
En este estudio, se observó que 2 años de restricción calórica moderada con una ingesta adecuada de nutrientes, en comparación con una dieta ad libitum (AL), redujo significativamente los niveles circulantes de varios biomarcadores asociados a la senescencia en individuos saludables, jóvenes y de mediana edad sin obesidad. Se observó que un mayor número de biomarcadores se modificaron a los 12 meses que a los 24 meses, pero PAI1, PARC, TARC y TNFR1 (marcadores de senescencia) fueron más bajos en los participantes con restricción calórica en ambos momentos. Los resultados avanzan en la comprensión mecanicista de la restricción calórica y sugieren un posible vínculo entre la senescencia celular y la salud metabólica en humanos.
Hallazgos previos del estudio CALERIE™ evidenciaron una reducción en los marcadores sistémicos de inflamación, como la proteína C-reactiva, en participantes asignados al azar a la intervención de restricción calórica. La inflamación sistémica de bajo grado se considera un factor de riesgo para varias enfermedades crónicas relacionadas con la edad y, aunque su patogénesis es multifactorial, las células senescentes a través de su fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP) son una fuente plausible de moléculas proinflamatorias. Sin embargo, ninguno de los componentes de SASP estudiados hasta la fecha es exclusivo de las células senescentes, y ciertamente, el secretoma de otros tipos de células puede verse afectado por la restricción calórica. Los autores, sin embargo, no pueden asegurar que los niveles reducidos de biomarcadores relacionados con la senescencia observados en respuesta a la restricción calórica reflejen una reducción en la acumulación de células senescentes, un aumento en la eliminación o la inhibición de su SASP. También no está claro cuáles son los órganos principales afectados por la intervención. Los resultados del análisis sugerirían que la restricción calórica puede dirigirse a las células senescentes en el tejido adiposo, pero el pequeño tamaño de la muestra limita la generalización de estos resultados.
Entre los biomarcadores significativamente modulados por la restricción calórica a los 12 meses, solo SOST (esclerostina) se observó que aumentaba significativamente. Aunque informamos previamente que SOST es especialmente producida por células endoteliales senescentes in vitro, este regulador negativo de la formación ósea es una proteína liberada predominantemente por osteocitos y se informó previamente que aumenta con la pérdida de peso en adultos mayores con obesidad cuando la dieta no se combina con ejercicio. Resultados previos del estudio CALERIE™ evidenciaron cambios en los marcadores de recambio óseo (es decir, aumento en el telopéptido C y la fosfatasa ácida resistente al tartrato a los 12 meses, y disminución en la fosfatasa alcalina específica del hueso a los 12 y 24 meses), junto con una reducción leve pero estadísticamente significativa en la densidad mineral ósea en participantes con restricción calórica; por lo tanto, es posible que el aumento observado en SOST refleje alteraciones en el metabolismo óseo.
La desaceleración metabólica se ha propuesto como uno de los posibles mecanismos subyacentes a los efectos antienvejecimiento de la restricción calórica, ya que podría reducir el estrés oxidativo y el daño. En conjunto, los resultados sugieren que los cambios en los niveles plasmáticos de varias proteínas relacionadas con la senescencia están asociados con medidas de salud metabólica y están en concordancia con estudios preclínicos que han implicado la senescencia en la patogénesis de la resistencia a la insulina y han demostrado que la eliminación de células senescentes, ya sea mediante comportamiento (ejercicio), eliminación genética o farmacológica en ratones obesos, mejora la sensibilidad a la insulina. Reconocemos que el análisis actual no nos permite establecer si los cambios en los biomarcadores de senescencia y los parámetros metabólicos en humanos simplemente se asemejaron entre sí o estaban causalmente vinculados.
Los resultados de este estudio complementan análisis previos del estudio CALERIE™ y resaltan aún más el potencial de las intervenciones nutricionales para contrarrestar el envejecimiento biológico. Los participantes en el estudio CALERIE™ eran individuos saludables, jóvenes a medianos, con un peso normal a moderadamente sobrepeso; sin embargo, varias proteínas relacionadas con la senescencia, previamente asociadas con la edad cronológica y con medidas clínicas de la edad biológica y limitaciones funcionales, eran cuantificables en su plasma y, al menos en parte, se redujeron longitudinalmente mediante la intervención de restricción calórica (CR).
En conclusión, los resultados muestran que 2 años de restricción calórica moderada con una ingesta adecuada de nutrientes reducen los biomarcadores de la senescencia celular en humanos jóvenes y de mediana edad sin obesidad. Los datos resaltan aún más el impacto de los factores de estilo de vida en los mecanismos fundamentales del envejecimiento.
Acceso libre al artículo original haciendo click aquí
Referencia completa
Aversa Z, White TA, Heeren AA, Hulshizer CA, Saul D, Zhang X, Molina AJA, Redman LM, Martin CK, Racette SB, Huffman KM, Bhapkar M, Khosla S, Das SK, Fielding RA, Atkinson EJ, LeBrasseur NK. Calorie restriction reduces biomarkers of cellular senescence in humans. Aging Cell. 2023 Nov 14:e14038. doi: 10.1111/acel.14038.
