Hansell EJ, Reynolds KM, Škarabot J, James LJ, Clifford T, Thorley J. Urinary N-terminal titin fragment concentration as a non-invasive biomarker of exercise-induced muscle damage in males and females. Eur J Appl Physiol. 2025 Aug 12. doi: 10.1007/s00421-025-05936-6.
El daño muscular inducido por el ejercicio (EIMD) se define como un conjunto de síntomas derivados, generalmente, de actividades físicas intensas, no habituales y con predominio de contracciones excéntricas. Tradicionalmente, la evaluación directa de este daño se realizaba mediante biopsias musculares para detectar alteraciones miofibrilares, lo cual es altamente invasivo y poco viable en contextos prácticos. Por esta razón, el estudio del EIMD se ha abordado principalmente a través de marcadores indirectos como la pérdida de fuerza y la presencia en sangre de proteínas musculares, entre las que destaca la creatina quinasa (CK). Estas proteínas alcanzan sus picos entre las 24 y 72 horas posteriores al esfuerzo.
El uso de la CK como biomarcador del daño muscular está ampliamente extendido, pero presenta limitaciones importantes: su concentración puede variar en función del sexo biológico, el estado de hidratación, el nivel de entrenamiento o la distribución de fibras musculares. Además, se ha observado que la CK no siempre guarda relación con la magnitud real del daño miofibrilar ni con las reducciones de la fuerza muscular, consideradas como el estándar de oro en la evaluación del EIMD. Por otro lado, su obtención requiere venopunción, lo que dificulta su empleo en entornos de campo o con sujetos reacios a las extracciones de sangre. Estas limitaciones han impulsado la búsqueda de biomarcadores menos invasivos y más específicos.
En este contexto, la proteína titina ha despertado gran interés. Titina, también conocida como connectina, es una proteína gigante localizada en el sarcómero, con funciones esenciales en la elasticidad y la rigidez pasiva de las fibras musculares. Cuando ocurre daño muscular, la titina se fragmenta mediante la acción de enzimas proteolíticas como calpaínas y metaloproteasas de matriz, liberando fragmentos N-terminales que son eliminados a través de la orina. Gracias al desarrollo de técnicas sensibles como el ELISA, es posible cuantificar estos fragmentos urinarios (UTF). Estudios recientes han mostrado incrementos en UTF tras ejercicios dañinos y en ciertas enfermedades musculares con atrofia.
Investigaciones previas, aunque limitadas en tamaño muestral y diversidad de pruebas neuromusculares, han sugerido que los UTF podrían constituir un biomarcador no invasivo de EIMD. Se ha encontrado relación entre sus niveles y disminuciones de la fuerza voluntaria máxima o del rango de movimiento, así como correlaciones positivas con CK. Sin embargo, no se había evaluado hasta la fecha la respuesta de UTF en mujeres ni se había investigado de manera simultánea su asociación con marcadores avanzados de función neuromuscular como la activación voluntaria o las contracciones evocadas mediante interpolación de estímulos. Dado que la pérdida de fuerza puede deberse tanto a daño estructural como a fallos en la activación neural central, la inclusión de estas técnicas resulta fundamental para discriminar la verdadera magnitud del daño periférico.
Con base en lo anterior, los objetivos principales del estudio fueron:
- Determinar si los niveles de UTF aumentan tras un ejercicio excéntrico dañino en hombres y mujeres.
- Comparar la respuesta entre sexos, considerando que algunos trabajos sugieren una menor susceptibilidad femenina al EIMD.
- Explorar la correlación entre cambios en UTF y diversos indicadores de función neuromuscular y dolor muscular de aparición tardía (DOMS).
- Analizar, a modo comparativo, la relación de la CK con los mismos marcadores.
La hipótesis planteada fue que tanto UTF como CK se incrementarían después del ejercicio, pero en menor medida en mujeres, y que estas variaciones se asociarían más estrechamente con el deterioro funcional neuromuscular en el caso de UTF.
Los resultados confirmaron que el ejercicio excéntrico intenso elevó de manera significativa los niveles de UTF a las 48 horas en ambos sexos, sin diferencias entre hombres y mujeres. Además, los cambios en UTF mostraron correlaciones moderadas a fuertes con varios marcadores de función neuromuscular (pérdida de fuerza isométrica máxima, reducción de la fuerza evocada y de la velocidad de desarrollo de la fuerza). Por el contrario, no se observó correlación entre UTF y DOMS, a diferencia de la CK, que sí presentó asociación moderada con la percepción de dolor muscular. Esto sugiere que UTF refleja mejor los cambios estructurales y funcionales a nivel miofibrilar, mientras que CK estaría más relacionada con la experiencia subjetiva de dolor.
Estos hallazgos refuerzan la idea de que UTF podría constituir un biomarcador más específico y no invasivo de daño muscular, frente a la CK, cuya validez se cuestiona por su variabilidad interindividual y escasa relación con la pérdida de fuerza. Además, la fuerte correlación observada entre CK y UTF sugiere que ambos responden a mecanismos compartidos de daño, pero con matices: mientras la CK parece vincularse más al proceso inflamatorio y la permeabilidad de membrana, los fragmentos de titina reflejarían la degradación sarcomérica directa.
El estudio aporta evidencia novedosa al ser el primero en incluir mujeres. Aunque se planteaba la posibilidad de que las mujeres mostraran una respuesta atenuada en UTF —debido a factores como los niveles de estrógeno o la menor proporción de fibras tipo II—, los resultados no respaldaron esta hipótesis. Exceptuando diferencias menores en el tiempo de contracción evocada, no se encontraron diferencias significativas entre sexos, lo que respalda la aplicabilidad de UTF como biomarcador en ambos géneros.
Sin embargo, la investigación también reveló una notable variabilidad interindividual en la respuesta de UTF, lo que limita su fiabilidad como marcador único. Factores como la isoforma de titina predominante, la capacidad de manejo del calcio intracelular o el nivel de entrenamiento previo podrían explicar la aparición de sujetos “no respondedores”. Esta variabilidad es comparable a la ya conocida en la CK y resalta la necesidad de integrar múltiples parámetros para obtener un diagnóstico más robusto del EIMD.
Otro aspecto destacado es que, aunque la mayoría de los parámetros neuromusculares se recuperaron a las 48 horas, la fuerza isométrica máxima se mantuvo reducida, lo que confirma la presencia de daño mecánico residual. Esto, junto a la elevación de UTF, respalda la validez del biomarcador como reflejo de alteraciones estructurales. No obstante, la ausencia de una correlación con DOMS pone de manifiesto que el dolor muscular tardío no siempre guarda relación directa con el grado de daño miofibrilar.
En cuanto a las limitaciones, los autores reconocen la ausencia de un grupo control sometido a ejercicio concéntrico no dañino, lo que habría permitido descartar otros factores fisiológicos asociados al ejercicio. Además, las mediciones se realizaron únicamente hasta las 48 horas, pese a que investigaciones previas señalan que el pico de UTF puede alcanzarse en torno a las 96 horas. Esto impidió analizar con mayor precisión la dinámica temporal y las posibles diferencias entre sexos en fases posteriores. Por último, al tratarse de un análisis exploratorio dentro de un estudio mayor, no se realizó un cálculo previo de potencia estadística para esta submuestra, lo que podría haber limitado la detección de ciertos efectos.
A pesar de estas limitaciones, la investigación aporta información valiosa: con una muestra más amplia que estudios previos y una evaluación exhaustiva de la función neuromuscular, se fortalecen las bases para considerar los fragmentos de titina urinarios como un biomarcador prometedor del daño muscular inducido por el ejercicio.
Conclusiones principales
- El ejercicio excéntrico intenso elevó los niveles de UTF a las 48 horas en hombres y mujeres.
- Los cambios en UTF se correlacionaron de manera más sólida con marcadores de función neuromuscular que la CK.
- UTF no mostró relación con el DOMS, mientras que la CK sí se asoció moderadamente con la percepción de dolor.
- No hubo diferencias significativas entre sexos en la respuesta de UTF, lo que respalda su aplicabilidad en ambos.
- La variabilidad interindividual observada limita su uso como marcador único, aunque refuerza su potencial en combinación con otras medidas.
En conjunto, los hallazgos posicionan al UTF como un biomarcador no invasivo y potencialmente más representativo del daño miofibrilar que la CK, con utilidad tanto en investigación como en aplicaciones clínicas y deportivas, siempre considerando su variabilidad individual.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2025/08/Urinary-N-terminal-titin-fragment.pdf
