Damluji AA, Alfaraidhy M, AlHajri N, Rohant NN, Kumar M, Al Malouf C, Bahrainy S, Ji Kwak M, Batchelor WB, Forman DE, Rich MW, Kirkpatrick J, Krishnaswami A, Alexander KP, Gerstenblith G, Cawthon P, deFilippi CR, Goyal P. Sarcopenia and Cardiovascular Diseases. Circulation. 2023 May 16;147(20):1534-1553. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064071.
La sarcopenia es la pérdida de fuerza muscular, masa y función, que a menudo se ve agravada por comorbilidades crónicas, como enfermedades cardiovasculares, enfermedad renal crónica y cáncer. La sarcopenia se asocia con una progresión más rápida de las enfermedades cardiovasculares y un mayor riesgo de mortalidad, caídas y reducción de la calidad de vida, especialmente en adultos mayores.
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Mecanismos fisiopatológicos de la sarcopenia
- Cambios estructurales del músculo esquelético
Los trastornos en la homeostasis muscular y la degeneración neuronal con el envejecimiento conducen a la senescencia de las células satélite, la pérdida preferencial de las fibras tipo II (hipoplasia) y la pérdida de unidades motoras funcionales, asociadas colectivamente con la atrofia muscular y la disminución de la capacidad de fuerza contráctil, lo que conduce a la debilidad muscular y la lentitud.
- Miosteatosis
La infiltración de grasa en los músculos esqueléticos, o miosteatosis, se refiere a la deposición de grasa ectópica en los músculos esqueléticos que se observa con frecuencia en pacientes con enfermedades cardiometabólicas. Se cree que el proceso de infiltración grasa en el músculo esquelético es independiente de la pérdida de masa muscular y función. La infiltración grasa puede adoptar diferentes formas de depósitos de tejido adiposo dentro de la estructura muscular esquelética: (1) tejido adiposo intermuscular; (2) tejido adiposo intramuscular; y (3) lípidos intramiocelulares. La miosteatosis se asocia con fragilidad y deterioro en la movilidad y función muscular. El exceso de adipocinas con adiposidad visceral acelera la pérdida de músculo debido a la actividad proinflamatoria que contrarresta las miocinas anabólicas. En conjunto, esto lleva a un estado de inflamación crónica, aumentando la resistencia a la insulina y la degradación muscular. Es interesante destacar que la infiltración grasa y la fibrosis muscular pueden afectar la calidad muscular sin atrofia; en estas situaciones, la masa muscular puede no cambiar realmente.
El desequilibrio entre músculo y grasa que conduce específicamente a la obesidad sarcopénica es, en parte, el resultado de un estado crónico de inflamación y una disregulación metabólica debido a la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa. La deposición de grasa corporal aumentada explica la mayor parte del aumento de peso corporal, pero la masa muscular magra total disminuye progresivamente, lo que resulta en una reducción adicional de la tasa metabólica basal. Con el envejecimiento, la composición corporal de músculo, hueso y grasa cambia, con un declive progresivo en la masa muscular y ósea, y un aumento en la grasa corporal total, la adiposidad visceral y la infiltración grasa de los músculos esqueléticos, el hígado y la médula ósea. Estos cambios hacen que los adultos mayores sean susceptibles a la miosteatosis y al desarrollo de la obesidad sarcopénica.
- Homeostasis muscular y resistencia anabólica
La homeostasis muscular se mantiene a través de un equilibrio entre las señales moleculares anabólicas y catabólicas. La vía anabólica es estimulada por la regulación al alza de la cascada de la quinasa Akt/mTOR, y la vía catabólica es regulada por Fox-O (Forkhead O), NF (factor nuclear)-κB/ubiquitina proteasoma, y la vía del miostatina. La miostatina es una miocina del músculo esquelético que regula a la baja Akt/mTOR y disminuye el número de células satélite, inhibiendo la formación y reparación muscular. La alteración en la homeostasis muscular conduce a la atrofia o hipertrofia muscular, dependiendo de qué vía predomine. Estímulos anabólicos del músculo esquelético, como la contracción muscular (ejercicio), aminoácidos esenciales (por ejemplo, leucina) y hormonas anabólicas, como la testosterona, insulina e IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina-1), trabajan regulando al alza la vía Akt/mTOR, inhibiendo el miostatina y regulando a la baja Fox-O, estimulando la síntesis de proteínas musculares e inhibiendo la descomposición de proteínas. La atrofia muscular es probable que se desarrolle cuando la descomposición de proteínas musculares excede la capacidad de síntesis de proteínas musculares, resultando en un balance neto de proteínas negativo.
La respuesta del músculo esquelético a los estímulos anabólicos, especialmente a los aminoácidos esenciales, se ve disminuida con el envejecimiento, un fenómeno llamado “resistencia anabólica”. El efecto atenuado de los aminoácidos esenciales en la estimulación de la síntesis de proteínas musculares probablemente se debe a una expresión disminuida de la señalización de Akt/mTOR. Se propone que la resistencia anabólica está relacionada con los cambios vasculares asociados a la edad, que disminuyen la perfusión muscular, afectando posteriormente la entrega de nutrientes y oxígeno. Estudios transversales han demostrado que una baja masa muscular y la sarcopenia se asocian con rigidez arterial y arteriolosclerosis. Aunque el mecanismo causal exacto de la asociación entre la disfunción arterial y la disminución de la masa muscular y la función aún debe ser elucidado, se han sugerido muchas teorías. La inflamación crónica, el estrés oxidativo, la resistencia a la insulina y el flujo sanguíneo deteriorado, tanto por disfunción endotelial como por calcificación de la vasculatura del músculo esquelético, han sido señalados como posiblemente contribuyentes. La insulina es conocida por su acción anabólica al promover la captación de proteínas musculares esqueléticas; sin embargo, la insulina también desempeña un papel fundamental en la redistribución del flujo sanguíneo desde capilares no nutritivos hacia capilares nutritivos y activa el óxido nítrico endotelial en arteriolas musculares precapilares, aumentando el área de superficie capilar para el intercambio de nutrientes. Con el envejecimiento, el músculo y la vasculatura se vuelven menos sensibles a la insulina, lo que conduce a un flujo sanguíneo microvascular disminuido mediado por la insulina, disminuyendo así la entrega de aminoácidos.
- Inflamación y disfunción mitocondrial
La inmunosenescencia, la acumulación de células senescentes y el aumento de la adiposidad visceral inducen un estado de inflamación crónica sistémica de bajo grado caracterizada por niveles elevados de citocinas proinflamatorias en ausencia de infección (“inflamación”). Las citocinas proinflamatorias como la PCR (proteína C-reactiva), IL-1 (interleucina 1), IL-6 (interleucina 6) y TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) son factores clave en la inducción de la degradación celular mediante el mecanismo de disfunción mitocondrial del músculo esquelético, lo que conduce a un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno que causa la activación de la cascada ubiquitina proteosoma y aumenta la proteólisis muscular. Además, IL-6 induce resistencia a la insulina, lo que dificulta la activación de la vía Akt/mTOR e impide la síntesis de proteínas musculares. Se encontró que las personas con baja masa muscular esquelética tienen niveles significativamente más altos de IL-6 y PCR. La “inflamación” se asocia con un mayor riesgo de múltiples enfermedades crónicas, incluyendo insuficiencia cardíaca (IC), enfermedad cardiovascular aterosclerótica, fragilidad y afectación de la salud. El papel de la inflamación es más destacado en pacientes con IC. En estos pacientes, la sarcopenia a menudo comienza temprano, con la activación de factores gastrometabólicos, musculoesqueléticos, inflamatorios, neurohormonales, simpáticos y oxidativos. Estos factores conocidos de la IC interactúan de manera compleja para inducir sarcopenia a través de la regulación al alza de la atrofia muscular mediante el sistema ubiquitina-proteosoma y el sistema autofagia-lisosoma. Además, factores proinflamatorios como TNF-α, IL-6 e IL-1 están elevados en pacientes con IC crónica. También se cree que la pérdida de masa muscular esquelética se intensifica debido a la disfunción mitocondrial causada por especies reactivas de oxígeno y a la regulación al alza significativa de la miostatina liberada tanto por miocitos periféricos como por cardiomiocitos. En adultos con IC, también hay una disminución en las hormonas anabólicas que exacerban los niveles naturalmente reducidos observados con el envejecimiento, incluyendo la testosterona, la grelina, el IGF-1 y la hormona del crecimiento. Estos procesos celulares, cuando se combinan con el edema intersticial del intestino que causa saciedad temprana, anorexia y malabsorción, se asocian no solo con un estado catabólico aumentado, sino también con una disminución independiente de la síntesis y la masa muscular.
- Vía neuronal
Se cree que los cambios degenerativos relacionados con la edad en el sistema nervioso contribuyen al desarrollo de la sarcopenia. La fuerza y la potencia muscular están determinadas por la fuerza y la velocidad de contracción. El deterioro de la integridad del sistema neuromuscular desempeña un papel significativo en la disminución de la fuerza y la potencia muscular, lo que resulta en debilidad muscular (dinapenia). El mecanismo por el cual el sistema nervioso específicamente causa sarcopenia no se comprende completamente, pero la degeneración axonal, la hipoexcitabilidad neuronal y la pérdida de α-motoneuronas (especialmente las grandes motoneuronas que inervan unidades motoras de contracción rápida) llevan a una desregulación en el ciclo de desinnervación-reinnervación de las neuronas motoras. A su vez, las “motoneuronas enfermas” se asocian con alteraciones en la velocidad de contracción, la sinergia muscular y, posteriormente, la debilidad muscular. En adultos sanos, la masa y la fuerza muscular (y, en relación con ello, el rendimiento) alcanzan su punto máximo en la tercera década de vida. A medida que las personas se acercan a su cuarta década, disminuye la masa y la fuerza muscular, con reducciones en la fuerza muscular de un promedio de aproximadamente un 8% a un 10% por década. A los 80 años, la mayoría de los adultos han perdido casi un 30% de su masa muscular máxima y un 50% de su fuerza muscular máxima. Naturalmente, la tasa de declive se ve influenciada por condiciones comórbidas, así como factores genéticos, conductuales y ambientales. En conjunto, estos factores conducen a una calidad muscular deteriorada, una disminución en la remodelación muscular, atrofia muscular y pérdida de fibras musculares o unidades neuronales motoras, lo que a su vez se traduce en el desarrollo y progresión de la sarcopenia.
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Entrenamiento de fuerza como tratamiento de la sarcopenia
Un factor importante en el desarrollo de la sarcopenia es la falta de actividad física seguida de la resistencia anabólica. Por lo tanto, la evidencia más sólida actualmente disponible para el tratamiento y prevención de la sarcopenia se deriva de estudios sobre programas de intervención con ejercicio, como entrenamiento de fuerza y aeróbico, que han demostrado aumentar la masa muscular, la fuerza y el rendimiento físico. Los programas de entrenamiento de fuerza progresiva se pueden utilizar como una intervención exitosa para el manejo de la sarcopenia. En estos programas, los participantes ejercitan sus músculos contra una fuerza externa creciente al menos de 2 a 3 veces por semana durante una duración de 8 a 12 semanas. La cantidad de resistencia y la duración de la sesión aumentan gradualmente con el tiempo, dependiendo de la capacidad y el progreso de cada individuo. En adultos mayores saludables, se puede lograr una mejora en la fuerza muscular con tan solo una sesión de ejercicio de fuerza por semana. Liang et al observaron que entre adultos mayores sarcopénicos de 80 a 99 años de edad, el ejercicio combinado de fuerza y equilibrio dos veces por semana durante 12 semanas logró una mejora significativa en el desempeño de las actividades de la vida diaria, con una reducción absoluta del riesgo del 10% en el número de caídas en comparación con el ejercicio de fuerza solo.
La hipertrofia muscular ocurre cuando la síntesis de proteínas en el músculo supera la descomposición de proteínas. Los pacientes mayores que realizan ejercicio de fuerza muestran un aumento característico en la síntesis de proteínas musculares sin un aumento en la descomposición total de proteínas del cuerpo. Algunas evidencias indican un aumento significativo en el tamaño de las fibras musculares tanto de tipo 1 como de tipo 2 después del entrenamiento de fuerza progresiva y un programa prolongado de ejercicio que incluye fuerza y entrenamiento de intervalos de alta intensidad, lo cual podría explicar la mejora en la fuerza muscular y el rendimiento. Roth et al demostraron que el entrenamiento de fuerza aumenta significativamente la proporción de células satélite activas tanto en adultos mayores de 65 a 75 años como en personas jóvenes de 20 a 30 años. Sin embargo, las mujeres mayores mostraron la mejora más aumentada. Aunque el aumento en el tamaño de las miofibras explica algunas mejoras observadas en la fuerza clínica con programas de entrenamiento de fuerza, la mayoría de las mejoras se derivan del aumento de la reclutamiento de unidades motoras y otras adaptaciones neurales.
El ejercicio aeróbico, como nadar, caminar y correr, ha estado asociado durante mucho tiempo con una mejor condición física cardiovascular y rendimiento físico. Con el ejercicio aeróbico, los grupos musculares grandes se mueven de manera rítmica durante un período de tiempo sostenido, lo cual aumenta el gasto de energía. Se ha demostrado que aumenta el área de sección transversal de las fibras musculares, pero es menos probable que cause hipertrofia muscular. Después del ejercicio aeróbico solo, el volumen y la actividad de las mitocondrias aumentan, lo cual indica que la calidad muscular mejora independientemente de la edad. En pacientes con insuficiencia cardíaca y sarcopenia, la actividad aeróbica se asocia con una reducción de hospitalizaciones y mortalidad, lo cual se cree que es el resultado de reducciones en los marcadores inflamatorios del músculo esquelético, la isoforma de la sintasa del óxido nítrico y la miostatina, y un aumento en el área de sección transversal del músculo esquelético.
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Intervención nutricional
- Proteínas y aminoácidos
La dieta puede ser una intervención importante para mitigar los efectos negativos de la sarcopenia. Se ha evaluado el papel de intervenciones dietéticas como proteínas, antioxidantes, creatina, ácidos grasos y vitamina D. En resumen, la suplementación de proteínas y aminoácidos parece ser la intervención dietética más prometedora. La incorporación de concentrados de proteínas (por ejemplo, suero) o aminoácidos de cadena ramificada, como la leucina, en la dieta puede aumentar la tasa de síntesis de proteínas del músculo esquelético. El Food and Nutrition Board de la National Academy of Sciences de los Estados Unidos recomienda 0.8 g/kg/día de proteína para todos los adultos para prevenir la pérdida de masa muscular. A pesar de esta recomendación, más del 38% de los hombres mayores y el 41% de las mujeres mayores no cumplen con esta ingesta diaria recomendada. La Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo recomienda que, para las personas mayores sanas, la dieta debe proporcionar al menos 1.0 a 1.2 g de proteína/kg de peso corporal por día. Para las personas mayores desnutridas o en riesgo de desnutrición debido a enfermedades agudas o crónicas, la dieta debe proporcionar al menos 1.2 a 1.5 g de proteína/kg de peso corporal por día, e incluso una ingesta más alta para aquellos con enfermedades crónicas graves o lesiones. La sociedad también recomienda combinar una dieta alta en proteínas con actividad física diaria (ejercicio de fuerza y aeróbico) para todas las personas mayores.
- Entrenamiento de fuerza combinado con suplementación con proteínas
Los efectos de combinar una dieta moderada a alta en proteínas y ejercicio de fuerza siguen siendo un área de investigación activa. Un aumento en la síntesis de proteínas musculares sin cambios concurrentes en la degradación de proteínas musculares después de la ingesta de aminoácidos puede ocurrir tanto en individuos jóvenes como en adultos mayores. Una dieta deficiente en proteínas o aminoácidos puede facilitar aún más la pérdida de proteínas musculares en adultos mayores al reducir la síntesis de proteínas y promover el catabolismo proteico subsiguiente.
Consumir una dieta con un mayor contenido de proteínas que la ingesta diaria recomendada pero dentro del rango de distribución de macronutrientes aceptable puede tener beneficios para la salud. Combinar una dieta alta en proteínas con ejercicio de fuerza puede resultar en un aumento en la fuerza muscular y una mayor preservación de la masa muscular, especialmente cuando se consume en un estado de balance energético negativo. Además, el efecto beneficioso en la respuesta sintética de proteínas musculares es mayor si la ingesta de proteínas se distribuye de manera equilibrada en las comidas.
El tipo de proteína puede influir en la digestión y absorción. Por ejemplo, el suero y la soja, proteínas de la leche, se describen frecuentemente como proteínas “rápidas” porque liberan rápidamente aminoácidos durante la digestión, a diferencia de la caseína, otra proteína de la leche, que se considera una proteína “lenta”. En un estudio realizado por Tang et al., el consumo de proteína de suero o soja en hombres jóvenes con ejercicio de fuerza resultó en una mayor síntesis de proteínas musculares en comparación con la caseína.
Iglay et al. llevaron a cabo un estudio en el que participaron 36 hombres y mujeres mayores de 50 años durante 12 semanas de entrenamiento de fuerza junto con una ingesta de proteínas baja (0.9 g de proteína/kg/día) o alta (1.2 g de proteína/kg/día). Aunque todas las medidas de resultado mostraron una mejora general (por ejemplo, aumento de la masa total de proteínas corporales, aumento de la fuerza y disminución de la masa grasa), no se observaron diferencias entre los grupos de baja y alta ingesta de proteínas.
Además, Andrews et al. propusieron que el consumo diario de proteínas (1.35 versus 0.72 g de proteína/kg/día) no tiene un efecto adicional en las ganancias de masa magra asociadas con el entrenamiento de fuerza. La variabilidad en el consumo de proteínas no se asoció con la variabilidad en la hipertrofia muscular en ambos grupos. Se necesitan más estudios para investigar qué tipo de suplemento de proteínas es más efectivo en una mejora clínicamente significativa en la función muscular.
- Suplementación con testosterona
El nivel de testosterona disminuye gradualmente con el envejecimiento. A los 60 años, casi el 20% de los hombres tienen niveles de testosterona en el rango hipogonadal, y a los 80 años, más del 50% de los hombres tienen niveles bajos de testosterona. Aunque niveles más altos de testosterona están relacionados con un aumento en la masa muscular y una disminución en el porcentaje de grasa corporal total en hombres mayores, los estudios sobre el tratamiento con testosterona en hombres mayores son controvertidos y los resultados han variado según la dosis, el sujeto y el método de administración de la testosterona.
Varios estudios han encontrado que la suplementación oral de testosterona se asoció con un aumento en la masa corporal magra, la extensión de rodilla, una mejora en la fuerza del press de pecho y la capacidad para subir escaleras, y una disminución en la masa grasa. Otros estudios no encontraron diferencias en la fuerza muscular, el rendimiento y la actividad física con la suplementación de testosterona.
Dado los resultados mixtos, la terapia con testosterona no puede ser recomendada como una terapia de rutina para la sarcopenia, especialmente considerando los posibles riesgos aumentados de la terapia con testosterona en ciertas subpoblaciones con enfermedad cardiovascular.
- Moduladores selectivos de receptores de andrógenos
GTx-024 (enobosarm) es un agente que ha mostrado un aumento dependiente de la dosis en la masa corporal magra total y una mejora en el rendimiento físico, como en la prueba de subir escaleras. Aunque enobosarm y otros moduladores selectivos de los receptores de andrógenos han demostrado una mejora en la masa muscular magra, la mejora en la función física no ha sido consistente. Además, se informaron casos de daño hepático agudo asociado al uso de moduladores selectivos de los receptores de andrógenos como un evento adverso importante. Estos medicamentos aún no están disponibles y se necesitan más estudios para establecer su eficacia y seguridad en pacientes con sarcopenia.
- Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
Durante muchos años, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se han utilizado para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca (IC). El uso de los IECA está asociado con una mejora en la función del músculo esquelético. Los IECA son una de las terapias fundamentales en la IC, y su efecto en la sarcopenia podría estar relacionado simplemente con el tratamiento del síndrome subyacente. Sin embargo, los IECA también podrían producir sus efectos beneficiosos a través de la mejora de la función endotelial, efectos antiinflamatorios y angiogénesis, mejorando así el flujo sanguíneo del músculo esquelético. Los IECA pueden aumentar potencialmente los niveles de IGF-1 y mejorar la función mitocondrial, reduciendo el catabolismo muscular. Por lo tanto, existe una justificación biológica para el potencial de los IECA para retrasar el desarrollo o la progresión de la sarcopenia. Un estudio observacional previo mostró que el uso continuo de IECA durante 3 años se asoció con una menor tasa de deterioro en la fuerza muscular y la velocidad al caminar en mujeres mayores hipertensas en comparación con el uso intermitente de IECA u otros medicamentos antihipertensivos.
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Sarcopenia y Entrenamiento de Fuerza, con José López Chicharro
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