Varios factores parecen estar asociados con un mayor riesgo de hospitalización y mortalidad en pacientes con COVID-19 incluyendo edad avanzada (>60 años), obesidad, diabetes, hipertensión, enfermedad cardiovascular, antecedentes de tabaquismo y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), siendo un elemento común de estas condiciones un estado de inflamación crónica de bajo grado.
El ejercicio provoca efectos potentes y de gran alcance en el sistema inmunitario, destacando sus efectos antiinflamatorios. De hecho, el entrenamiento físico ofrece cierta protección contra el desarrollo de varias enfermedades metabólicas crónicas, incluida la resistencia a la insulina que típicamente acompaña a la obesidad y la diabetes. Los sujetos con altos niveles de fitness cardiorrespiratorio (capacidad aeróbica) pueden generar una defensa inmune más fuerte contra el SARS-CoV-2 y reducir la susceptibilidad al riesgo de infección en la etapa temprana de la enfermedad.
Recientemente se ha publicado un artículo (Zbinden-Foncea H, Francaux M, Deldicque L, Hawley JA, 2020; Obesity (Silver Spring) 23-abr; doi: 10.1002/oby.22849), en el que los autores consideran si altos niveles de fitness cardiorrespiratorio inducidos por el entrenamiento pueden conferir algo de protección inmune innata contra Covid-19 al atenuar el “síndrome de tormenta de citoquinas” a menudo experimentado por individuos “de riesgo”.
A continuación ofrecemos la traducción completa del artículo.
La progresión de COVID-19
La progresión de COVID-19 depende en gran medida del estado de salud inicial de un individuo y de la respuesta inmune provocada por la infección. Factores multifactoriales, epigenéticos y ambientales / conductuales impactan o contribuyen a la respuesta de la inmunidad en las primeras etapas de la infección. En esta fase de incubación, el paciente no presenta síntomas severos. Para eliminar el virus, se requiere una respuesta inmune específica para detener la progresión de la enfermedad y estrategias de intervención para estimular las respuestas inmunes o atenuar las respuestas proinflamatorias. En este momento el virus puede ser asintomático, sin causar enfermedad notable en algunas personas, aunque siguen siendo contagiosas y pueden propagar la infección.
Si la respuesta inmune protectora está deteriorada o es inadecuada, el virus proliferará y destruirá las células afectadas, especialmente en tejidos / órganos que tienen una alta expresión de enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2). Como proteína transmembrana, ACE2 sirve como el principal punto de entrada a las células para muchos coronavirus, incluido el SARS-CoV-2. Como la ACE2 está unido a la superficie externa de células, especialmente en las células alveolares epiteliales, la disminución de los niveles de ACE2 en las células podría ayudar a combatir la infección. Durante esta segunda fase, las células dañadas inducen inflamación innata en los pulmones, principalmente mediado por macrófagos y granulocitos proinflamatorios, que conducen a los síntomas clásicos de fiebre, tos, fibrosis y aumento dramático en los niveles de citocinas proinflamatorias. La inflamación pulmonar es la principal causa de trastornos respiratorios potencialmente mortales en este momento.
Las citocinas proinflamatorias también están elevadas en muchas enfermedades metabólicas crónicas como resistencia a la insulina, obesidad y diabetes tipo 2, pero con un orden de magnitud diferente. En efecto, la inflamación crónica es una condición patológica subyacente en la cual las células inflamatorias como los neutrófilos y los monocitos / macrófagos se infiltran en la grasa y otros tejidos y se acumulan en individuos con condiciones fisiopatológicas metabólicas crónicas. En este sentido, la evidencia reciente sugiere que las personas con obesidad y diabetes tienen un mayor riesgo de complicaciones por el SARS-CoV-2, incluida la muerte. De hecho, los pacientes con obesidad que están infectados con el SARS-CoV-2 tienen una mayor prevalencia del uso invasivo de la ventilación mecánica, con severidad de la enfermedad fuertemente asociada con un mayor índice de masa corporal (IMC). La alta incidencia de diabetes en todo el mundo y particularmente en los ancianos provocan por ello una gran preocupación.
La calma antes de la tormenta: síndrome de tormenta de citoquinas, daño pulmonar y complicaciones respiratorias fatales.
Un subgrupo de pacientes con COVID-19 de evolución grave experimenta el “síndrome de tormenta de citoquinas”, refiriéndose a la sobreproducción de células inmunes y citocinas activadas en los pulmones, generalmente de 7 a 10 días después del inicio de los síntomas. Fisiológicamente, en estado de salud, las citocinas y las quimiocinas juegan un papel importante en la inmunidad y la inmunopatología, pero las respuestas inmunes desreguladas y amplificadas en pacientes infectados con el SARS-CoV-2 son causantes de daño pulmonar severo, complicaciones respiratorias y aumento de mortalidad. En estos pacientes, las interleucinas IL-6, IL-10 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) aumentan coincidentemente con síntomas clínicos graves que disminuyen rápidamente durante la recuperación. Pacientes que requieren cuidados intensivos (UCI) manifiestan niveles significativamente más altos de IL-6, IL-10 y TNFα y menos células T. La tormenta de citoquinas probablemente amortigua la inmunidad adaptativa innata contra la infección por SARS-CoV-2.
Los mecanismos precisos por los cuales los niveles de citocinas proinflamatorias aumentan en pacientes con COVID-19 no se conocen. Sin embargo, se cree que se inicia por la unión de SARSCoV-2 al receptor ACE2, lo que lleva a un aumento en el número de inflamasomas y niveles de factores proinflamatorios. Paradójicamente, ACE2 está involucrado en la conversión de angiotensina II (Ang II) a angiotensina 1-7 (Ang1-7), que juega un papel protector contra la hipertensión, enfermedades cardiovasculares y diabetes. Además de los pulmones, ACE2 también se expresa en el intestino (células epiteliales), lo que explica por qué se desarrolla un cierto número de pacientes infectados con SARS-CoV-2 desórdenes gastrointestinales. Esto probablemente conduce a una permeabilización de la pared intestinal, que favorece el desarrollo de endotoxemia al aumentar, entre otros, los niveles lipopolisacárido (LPS) en circulación.
Al igual que muchos otros virus, es probable que SARS-CoV-2 sea reconocido por los receptores Toll 2, 3 y 4 (TLR 2, 3 y 4), una familia de proteínas transmembrana con funciones directas en el sistema inmune innato, y que se encuentra en muchos tejidos, incluyendo el músculo esquelético, el hígado y los pulmones.
¿El fitness cardiorrespiratorio aumenta la inmunidad y atenúa el estado proinflamatorio inducido por COVID-19?
El entrenamiento físico provoca efectos potentes y de gran alcance en el sistema inmunitario: un alto nivel de fitness cardiorrespiratorio o capacidad aeróbica, así como el entrenamiento aeróbico de moderada intensidad mejoran la respuesta inmune a las vacunas, reduce la inflamación crónica de bajo grado y mejora varios marcadores de inmunidad en diferentes enfermedades, incluidos cáncer, VIH, enfermedad cardiovascular, diabetes, deterioro cognitivo y obesidad. Además, el entrenamiento físico puede reducir el riesgo, la duración y gravedad de las infecciones virales. El perfil de citoquinas inducido por el ejercicio es clásico antiinflamatorio, y comprende marcados aumentos en los niveles de varias citocinas antiinflamatorias potentes como la IL-10, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) e IL-6. La IL-6 “mioquina” parece ser la principal contribuyente a los efectos antiinflamatorios del ejercicio, con la contracción de los músculos esqueléticos humanos produciendo y liberando cantidades significativas de IL-6 en circulación para movilizar sustratos de energía en una manera similar a las hormonas del estrés.
Otro mecanismo por el cual el ejercicio induce una respuesta antiinflamatoria es una regulación negativa de la expresión / activación de TLR proinflamatorios. Tanto una sesión de ejercicio aeróbico, como un entrenamiento de fuerza disminuyen la expresión de TLR4 en la superficie de monocitos. Como los monocitos circulantes son los precursores de los macrófagos tisulares, las disminuciones inducidas por el ejercicio en la expresión de TLR4 de monocitos pueden ser un mecanismo importante por el cual los efectos antiinflamatorios del ejercicio están mediados específicamente en pacientes con inflamación crónica como pacientes obesos y / o diabéticos. Además de atenuar la producción de citocinas proinflamatorias inducidas por la señalización TLR, el ejercicio estimula la liberación de citoquinas antiinflamatorias. Por ejemplo, la familia de citoquinas IL-1 IL-37, es un supresor natural de inflamación innata e inmunidad adquirida.
Los períodos regulares de ejercicio de intensidad moderada a vigorosa tienen efectos directos y positivos en la función pulmonar y ayudan a reducir el riesgo de infecciones / enfermedades respiratorias. En un experimento con ratones con asma, el ejercicio aeróbico aumentó la producción de la IL-10 antiinflamatoria en respuesta a la inflamación pulmonar. Un protocolo de entrenamiento de natación de tres semanas en ratones tuvo efectos de protección contra la inflamación sistémica inducida por LPS (medida por la circulación reducida concentraciones de TNF-α, IL-6 e IL-1β) e inflamación pulmonar. Se observaron resultados similares después de un programa de carrera de 4 semanas en tapiz rodante. La exposición de células alveolares epiteliales de rata a ciclos cíclicos de estiramiento mecánico aumentó la fosforilación de acetil-CoA carboxilasa (ACC) (un marcador sustituto para la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), en un 50%, lo que sugiere que el ejercicio aeróbico tiene efectos beneficiosos sobre las células epiteliales de las vías respiratorias. AMPK inhibe el NF-kB reduciendo así la inflamación proinflamatoria en las células epiteliales de las vías respiratorias. Mientras que la activación de AMPK aumenta la fosforilación ACE2 y eleva Ang 1-7 en células de endotelio pulmonar, el ejercicio de intensidad moderada favorece la conversión de Ang II a Ang 1-7 a través de ACE2. Entonces, los ratones tratados con un activador de ACE2 y sometidos a un entrenamiento de resistencia aeróbica de cuatro semanas fueron menos susceptibles a la fibrosis pulmonar fibrosis inducida por bleomicina. Por lo tanto, el ejercicio puede contrarrestar, al menos parcialmente, lo efectos nocivos de la unión del SARS-CoV-2 al receptor ACE2, reduciendo la respuesta inflamatoria en el pulmón.
