Orange ST, Leslie J, Ross M, Mann DA, Wackerhage H. The exercise IL-6 enigma in cancer. Trends Endocrinol Metab. 2023 Aug 24:S1043-2760(23)00154-6. doi: 10.1016/j.tem.2023.08.001.
La citocina IL-6 desempeña un papel paradójico en el cáncer, ya que puede tanto prevenir como promover el desarrollo del cáncer dependiendo del contexto. Durante el ejercicio, la IL-6 es liberada por los músculos esqueléticos y tiene varios efectos beneficiosos, como mejorar la sensibilidad a la insulina, estimular la producción de citocinas antiinflamatorias, reducir el daño en el ADN de las células cancerosas y movilizar células inmunes citotóxicas. Estos efectos pueden contribuir al papel protector del ejercicio contra el cáncer.
Sin embargo, la IL-6 también puede promover la tumorgénesis. Es secretada por leucocitos y células estromales en sitios inflamatorios y en el microambiente tumoral, donde puede desencadenar inflamación crónica y activar vías de señalización que favorecen el crecimiento tumoral. Esta doble función de la IL-6 en el cáncer se conoce como el ‘enigma IL-6 del ejercicio’.
La IL-6 puede promover el desarrollo de cáncer a través de varios mecanismos. En primer lugar, la IL-6 es secretada por los leucocitos y las células estromales en los sitios inflamatorios y en el microambiente tumoral, donde puede impulsar la inflamación crónica y activar las vías de señalización que promueven el desarrollo del tumor. Además, la IL-6 puede regular el comportamiento protumoral de las células estromales e inmunitarias que infiltran el microambiente tumoral. En particular, la IL-6 puede apoyar el mantenimiento de la metilación del promotor del gen supresor de tumores p53. También se ha demostrado que la IL-6 activada puede reducir la supervivencia en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago al aumentar la expresión de VEGF y la ciclina D1. Además, la activación de STAT3 por IL-6 puede regular la expresión de la metaloproteinasa de matriz-2 y la invasión y metástasis del tumor. Finalmente, la IL-6 secretada por los fibroblastos asociados al cáncer puede mejorar el potencial metastásico de las células de cáncer de pulmón a través de la vía de señalización IL-6/STAT3.
¿Qué efectos beneficiosos tiene la liberación de IL-6 por el músculo en ejercicio?
El ejercicio regular tiene el potencial de cambiar el equilibrio de la señalización de la IL-6 en el microambiente tumoral y promover efectos antitumorales a través de varios mecanismos:
- Reducción de la Inflamación Crónica: El ejercicio regular puede ayudar a reducir la inflamación crónica en el cuerpo, incluido en el microambiente tumoral. La inflamación crónica está asociada con niveles elevados de IL-6, lo que puede promover el crecimiento tumoral. El ejercicio ayuda a disminuir la inflamación crónica, lo que lleva a una disminución de los niveles de IL-6 en el microambiente tumoral.
- Activación del Sistema Inmunológico: El ejercicio puede estimular el sistema inmunológico, incluyendo la movilización de células inmunes citotóxicas como las células asesinas naturales (NK). Estas células inmunes pueden dirigirse y destruir las células cancerosas. Además, el ejercicio regular puede promover la infiltración de las células NK en el tumor, mejorando la respuesta inmunológica antitumoral.
- Efectos Antiinflamatorios: El ejercicio regular puede promover la liberación de citocinas antiinflamatorias como IL-10 e IL-1RA por parte de los macrófagos. Estas citocinas contrarrestan los efectos proinflamatorios de la IL-6 y ayudan a crear un microambiente más equilibrado y menos promotor del crecimiento tumoral.
- Reparación del ADN de las Células Tumorales: El ejercicio puede reducir el daño en el ADN de las células cancerosas, en parte debido a la liberación de IL-6 durante la actividad física. Esta reducción en el daño del ADN puede dificultar el crecimiento y la progresión de los tumores.
- Efectos Metabólicos: La IL-6 liberada durante el ejercicio puede mejorar la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa en los músculos esqueléticos. Esto puede llevar a niveles reducidos de insulina en la circulación, lo que puede influir indirectamente en el crecimiento tumoral, ya que algunos tumores son sensibles a la señalización de la insulina.
- Efectos en las Células Estromales: El ejercicio también puede afectar a las células estromales dentro del microambiente tumoral. La actividad física regular puede llevar a cambios en el comportamiento de las células estromales, lo que podría reducir su secreción de IL-6 y otros factores pro-tumorigénicos.
- Cambio en la Polarización de los Macrófagos: El ejercicio puede promover la polarización de los macrófagos asociados al tumor hacia el fenotipo antiinflamatorio M2, que es menos propenso a favorecer el crecimiento tumoral.
En resumen, el ejercicio regular puede crear un microambiente tumoral más favorable al reducir la inflamación crónica, promover respuestas inmunológicas antitumorales, mejorar la reparación del ADN en las células cancerosas y alterar el comportamiento de las células estromales y los macrófagos. Estos efectos combinados pueden ayudar a cambiar el equilibrio de la señalización de la IL-6 hacia un estado antitumoral, contribuyendo en última instancia al papel protector del ejercicio contra el desarrollo y la progresión del cáncer.
Varios factores pueden explicar el enigma de la IL-6 en el ejercicio. Estos incluyen la duración de la exposición a la IL-6, el modo de señalización, la regulación ascendente, la fuente celular y el objetivo celular. Por ejemplo, la IL-6 liberada durante el ejercicio es de corta duración y se elimina rápidamente del plasma al finalizar el ejercicio, lo que puede limitar su potencial para promover la tumorgénesis. Además, la IL-6 liberada durante el ejercicio puede tener diferentes objetivos celulares y efectos biológicos en comparación con la IL-6 producida durante la inflamación crónica. Por lo tanto, el contexto y las condiciones específicas bajo las cuales se libera y actúa la IL-6 pueden determinar si tiene efectos anticancerígenos o procancerígenos.
Comentarios finales
Los científicos del ejercicio suelen ver a la IL-6 como una citocina que previene enfermedades, mientras que los investigadores del cáncer generalmente consideran que la IL-6 impulsa la tumorgénesis. La evidencia sugiere que ambas disciplinas tienen razón, ya que los efectos biológicos de la IL-6 dependen del contexto. La IL-6 liberada agudamente desde el músculo esquelético durante el ejercicio coordina la asignación de energía a corto plazo a través de la señalización de la clase IL-6 y desencadena efectos biológicos que pueden contribuir a la prevención del cáncer, como el aumento de la sensibilidad a la insulina, la inducción de un entorno antiinflamatorio y la reducción del daño en el ADN. Por otro lado, la IL-6 crónicamente elevada debido a la señalización trans de IL-6, debido a la liberación continua de IL-6 por parte de las células estromales y los macrófagos, promueve la inflamación crónica y la formación de cáncer. Los factores que explican los efectos paradójicos de la IL-6 en el cáncer incluyen la duración de la exposición a la IL-6, el modo de señalización, la regulación ascendente, la fuente celular y la célula objetivo. El trabajo futuro debería buscar comprender mejor la base mecanicista de estos factores moderadores. Hacerlo ayudará a definir el papel de la IL-6 en el cáncer y, en última instancia, guiará el desarrollo de terapias de IL-6 más precisas, a través de enfoques conductuales y farmacológicos, dirigidas a los moderadores y sus vías mecanicistas subyacentes.
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