Las enfermedades cardiovasculares (ECV) y la mortalidad relacionada con ECV son determinantes importantes de la calidad de vida y la longevidad para las supervivientes de cáncer de mama en etapa temprana (BCS). Esto se debe en parte no solo a consecuencia de los factores de riesgo compartidos entre las ECV y el cáncer de mama (BC), sino también a la toxicidad cardiovascular directa (miocárdica y vascular) e indirecta (desacondicionamiento, menopausia prematura) causada por la terapia contra el BC. Las terapias contra el BC comúnmente recetadas, incluida la quimioterapia basada en antraciclinas (AC), las terapias dirigidas al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y la radioterapia que involucra radiación cardíaca incidental, resultan en lesiones cardiovasculares y un aumento del riesgo de disfunción cardíaca e insuficiencia cardíaca (IC). El riesgo de IC aumenta aún más en las BCS que reciben combinaciones de estas terapias y/o tienen factores de riesgo preexistentes de ECV, como hipertensión, hipercolesterolemia y obesidad.
La aptitud cardiorrespiratoria (CRF) es un importante factor de riesgo modificable para las ECV (incluida la IC), y la CRF deteriorada es una característica distintiva de la IC. Por lo tanto, es notable que la CRF de las BCS antes de comenzar la terapia sea en promedio un 17% más baja que la de los controles saludables y puede disminuir aún más en un 8-16% a lo largo de la terapia contra el BC, y en enfermedades avanzadas se asocia con una supervivencia disminuida.
Las pautas actuales para la prevención de la cardiotoxicidad y la IC se centran en iniciar terapias farmacológicas profilácticas (bloqueo betaadrenérgico, bloqueo/inhibición de la angiotensina) en BCS con un riesgo basal alto, o BCS que desarrollan disfunción cardíaca subclínica durante la terapia contra el BC. Sin embargo, también hay un interés creciente en el uso del entrenamiento físico (ExT) como una terapia holística para abordar la CRF y el deterioro cardíaco en BCS expuestas a terapias cardiotóxicas.
El entrenamiento físico es un componente clave para gestionar las enfermedades cardiovasculares (CVD), incluida la insuficiencia cardíaca (HF). En individuos con CVD, el entrenamiento físico se incorpora típicamente como parte de un programa multimodal de rehabilitación cardíaca (CR), junto con modificaciones nutricionales, educación, asesoramiento conductual y apoyo psicológico. Un modelo adaptado de CR conocido como rehabilitación cardio-oncológica (CORE) ha sido respaldado por la Asociación Americana del Corazón como una intervención crítica para la prevención y gestión de las enfermedades cardiovasculares en grupos de sobrevivientes de cáncer en riesgo (incluidas las BCS). Dada la importancia de la prevención primaria en esta población, las recomendaciones actuales de referencia para CORE incluyen no solo a BCS con enfermedades cardiovasculares establecidas, sino también a aquellas en riesgo de futuras enfermedades cardiovasculares debido a terapias cardiotóxicas de alta dosis, que reciben una combinación de dosis bajas a moderadas de múltiples agentes cardiotóxicos (por ejemplo, AC + terapia dirigida contra HER2) o que tienen varios factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares.
Al igual que en la CR, el entrenamiento físico se recomienda como un componente central de CORE. Sin embargo, esta recomendación se basó en gran medida en la opinión de expertos y en la extrapolación de otras poblaciones de enfermedades cardiovasculares debido a la limitada evidencia en sobrevivientes de cáncer. Ha habido varios estudios notables publicados desde la disponibilidad de estas pautas. Por lo tanto, el propósito de esta revisión es proporcionar una visión actualizada del impacto del entrenamiento físico para abordar la aptitud cardiorrespiratoria y el deterioro de la función cardíaca en las BCS. Esta revisión incluirá una descripción general de (1) la importancia y los mecanismos subyacentes del deterioro de la aptitud cardiorrespiratoria en las BCS, (2) un resumen del impacto del entrenamiento físico en la aptitud cardiorrespiratoria y la función cardíaca en BCS expuestas a terapias cardiotóxicas, y (3) recomendaciones sobre cómo se puede adaptar la prescripción estándar de entrenamiento físico para las BCS que reciben terapias cardiotóxicas.
LA APTITUD CARDIORRESPIRATORIA COMO UN SIGNO VITAL EN LAS BCS
La aptitud cardiorrespiratoria es un marcador de la función cardiovascular y muscular esquelética, así como de la capacidad funcional, respaldado por la Asociación Americana del Corazón como un signo vital para adultos con o en riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD). En la población general, la disminución de la aptitud cardiorrespiratoria es un predictor fuerte e independiente de la mortalidad general y relacionada con la CVD. Cada disminución de 1.0 mL/kg/min en el consumo máximo de oxígeno (VO2peak) se asocia con un aumento del 11%, 16% y 15% en la mortalidad por todas las causas, específica de cáncer y por enfermedades cardiovasculares, respectivamente. De manera similar, la evidencia emergente en sobrevivientes de cáncer ha demostrado que cada decremento de 1 equivalente metabólico (MET) en la aptitud cardiorrespiratoria después del diagnóstico se asocia con un aumento del 26%, 25% y 14% en el riesgo de mortalidad por todas las causas, específica de cáncer y por enfermedades cardiovasculares, respectivamente. Como tal, la aptitud cardiorrespiratoria se considera un objetivo terapéutico crítico para las personas sometidas a rehabilitación cardíaca, y lo mismo debería ser cierto para las sobrevivientes de cáncer de mama (BCS) que se someten a rehabilitación cardio-oncológica (CORE). Abordar la aptitud cardiorrespiratoria durante la terapia contra el cáncer de mama es importante porque se asocia con disminuciones marcadas en la aptitud cardiorrespiratoria, con un metaanálisis que muestra que el VO2peak en las BCS >1 año después de la terapia adyuvante es un 25% menor (7.4 mL/kg/min más bajo) que en mujeres sedentarias saludables. Además, aproximadamente una de cada tres BCS ha demostrado tener un VO2peak por debajo del umbral para la independencia funcional (discapacidad funcional: VO2peak ≤ 18.0 mL/kg/min o 5-6 METs), lo cual se asocia con un riesgo sustancialmente aumentado de futura insuficiencia cardíaca y mortalidad. Las reducciones en la aptitud cardiorrespiratoria entre las BCS pueden deberse en parte a lesiones cardiovasculares causadas por terapias contra el cáncer de mama, como la quimioterapia con antraciclinas y/o la terapia anti-HER2. Por ejemplo, el VO2peak disminuye hasta un 15% en aproximadamente 3 meses de quimioterapia con antraciclinas (equivalente a 12-16 años de disminución relacionada con la edad normal). Además, las reducciones inducidas por las antraciclinas en el VO2peak pueden mantenerse por debajo de los valores previos a la quimioterapia 12 meses después y coincidir con un aumento del doble en la prevalencia de discapacidad funcional. Estas reducciones no se limitan a las antraciclinas, ya que Bonsignore et al. demostraron que las BCS que han completado recientemente la terapia anti-HER2 tienen un VO2peak un 16% por debajo de los valores previstos, con un 44% clasificado como discapacitado funcionalmente. En general, esto destaca la importancia de medir y abordar el deterioro de la aptitud cardiorrespiratoria en las BCS.
Mecanismos subyacentes al deterioro de la aptitud cardiorrespiratoria (CRF) en las sobrevivientes de cáncer de mama (BCS)
Factores Cardíacos
Las reducciones en la CRF con la terapia contra el cáncer de mama rara vez coinciden con disminuciones y/o deterioro en los marcadores estándar de disfunción cardíaca, como la fracción de eyección ventricular izquierda en reposo (LVEF) y la deformación longitudinal global (GLS). En una cohorte de 203 sobrevivientes de cáncer (53% BCS), aproximadamente 3 meses de quimioterapia con antraciclinas resultaron en una reducción de 2.0 mL/kg/min (–8%) en el VO2peak que no mostró ninguna asociación con cambios en la LVEF en reposo (R2 = 0.00) o en la GLS (R2 = 0.02). Aunque esto sugiere que el deterioro de la CRF en las BCS puede ser impulsado por factores no cardíacos, también puede reflejar la escasa concordancia entre las medidas en reposo de la función cardíaca y la CRF, especialmente cuando la función cardíaca está dentro del rango normal (es decir, LVEF > 45-50%). De hecho, estudios que utilizan medidas de la función cardíaca durante el esfuerzo han demostrado que la quimioterapia con antraciclinas ± terapia dirigida contra HER2 se asocia con el deterioro en medidas de esfuerzo submáximas y/o máximas de la LVEF, el volumen sistólico y el gasto cardíaco. Además, la discapacidad funcional 12 meses después de la quimioterapia con antraciclinas se ha relacionado con el deterioro en el gasto cardíaco y el volumen sistólico en el ejercicio máximo. Esto destaca que el deterioro de la CRF es en parte consecuencia de decrementos subclínicos en la función cardíaca y, como tal, debe considerarse como un resultado cardiovascular importante, de forma independiente o además de las métricas estándar en reposo de la disfunción cardíaca y el riesgo de insuficiencia cardíaca (es decir, LVEF, GLS) en las BCS.
Factores no cardíacos
Aunque la cardiotoxicidad ha sido un enfoque clave, los mecanismos no cardíacos también pueden contribuir a la CRF en las BCS. En general, esto incluye aumentos en la rigidez aórtica, disfunción endotelial, anemia, afectación capilar, infiltración grasa muscular y alteraciones negativas en la composición de las fibras musculares y la función mitocondrial. Por ejemplo, Mijwel et al. mostraron que las disminuciones en la CRF a lo largo de la quimioterapia con antraciclinas coincidían con una reducción significativa en la capilaridad muscular, las enzimas mitocondriales oxidativas y una disminución en la proporción de fibras musculares altamente oxidativas de tipo I. De manera similar, Kirkham et al. han mostrado una acumulación de grasa intermuscular (llamada “miesteatosis”) en el muslo y la pierna inferior durante 12 meses de terapia (incluyendo quimioterapia con antraciclinas ± terapia dirigida contra HER2). Además, estudios transversales de BCS tratadas con antraciclinas han demostrado que la miesteatosis es un fuerte predictor del VO2peak y de la extracción de oxígeno periférico en la pierna inferior. Por lo tanto, el profesional del ejercicio y la rehabilitación debe tener en cuenta estos defectos no cardíacos, ya que proporcionan una sólida justificación para el uso y la prescripción del entrenamiento físico.
ExT and CRF
Metaanálisis de 48 ensayos controlados aleatorios (ECAs) en 3632 supervivientes de cáncer (44% de los participantes fueron mujeres con cáncer de mama [BCS) mostraron que el entrenamiento (ExT) es factible, seguro y resulta en una mejora neta de 2.13 mL/kg/min en el pico de consumo de oxígeno (VO2peak). Además, el metaanálisis de ECAs enfocados específicamente en el efecto de ExT (generalmente 2-3 sesiones/semana de entrenamiento aeróbico con o sin entrenamiento de fuerza [RT]) en BCS que se someten a terapia cardiotoxicidad ha demostrado un beneficio neto de 1.8 mL/kg/min para VO2peak con ExT. El efecto difiere según los estudios centrados específicamente en BCS que se someten a quimioterapia (AC), terapia HER2 o que abarcan toda la trayectoria de la terapia (neo)adyuvante. Sin embargo, aún no se ha determinado en qué medida esto refleja el tipo de terapia, la prescripción del ejercicio, la duración del programa y las características individuales del participante debido a la escasez y heterogeneidad de estudios. En estudios centrados en BCS que se someten a AC, la mayoría ha mostrado que 2-4 sesiones/semana de ExT, que incluyen entrenamiento continuo moderado (MCT); MCT + RT o MCT + RT combinado con entrenamiento interválico de alta intensidad (HIIT), típicamente atenúa las disminuciones en VO2peak (u otras medidas de la aptitud cardiorrespiratoria [CRF]) asociadas con AC. Dos estudios han evaluado el impacto de 3-4 meses de ExT aeróbico durante la terapia dirigida a HER2. En un estudio de un solo brazo de BCS sometidas a terapia dirigida a HER2, Haykowsky et al. informaron que 4 meses de 3 sesiones/semana de MCT no tuvieron impacto en VO2peak (+1.9 mL/kg/min, P = .2). En cambio, Jacquinot et al. informaron que 12 semanas de 3 sesiones/semana de HIIT se asociaron con una mejora de 2.6 mL/kg/min en VO2peak. La falta de mejora en VO2peak observada en el estudio de Haykowsky et al. puede deberse al tamaño de la muestra más pequeño (n = 174 frente a n = 7540) y la adherencia relativamente modesta (60% de las sesiones asistidas). De hecho, Haykowsky et al. mostraron que la adherencia al ExT predijo el cambio en VO2peak.
Nuestro grupo recientemente completó el ensayo de Intervención de Ejercicio para el Cáncer de Mama (BREXIT) para investigar el impacto de 12 meses de 3-4 sesiones/semana combinando MCT + HIIT + RT en BCS programadas para AC ± terapia dirigida a HER2 en discapacidad funcional, VO2peak y función cardíaca. Consistente con estudios anteriores, 3 meses de ExT durante AC atenuaron las disminuciones en VO2peak (ExT: –1.5 mL/kg/min vs atención habitual [UC]: –2.9 mL/kg/min) y resultaron en una probabilidad 68% menor de discapacidad funcional. Sin embargo, los participantes en este estudio continuaron con ExT después de finalizar AC utilizando un modelo descendente pragmático (3 meses de ExT semisupervisado, seguido de 6 meses de ExT independiente con apoyo remoto a través de telemedicina). En general, 12 meses de ExT resultaron en una mejora significativa en VO2peak en relación con los niveles pre-AC (+2.0 mL/kg/min) y una marcada diferencia neta de 3.5 mL/kg/min (1 MET) en comparación con el grupo de control. Notablemente, el 58% de la cohorte de ExT de BREXIT logró un aumento mínimamente importante clínicamente en VO2peak desde el inicio, con un 23% logrando una mejora de >1 MET en V˙O2peak. La evidencia de BCS y otras poblaciones de enfermedades cardiovasculares sugiere que estos cambios en CRF presagian un beneficio clínico profundo. Sin embargo, el ExT no redujo significativamente la prevalencia de discapacidad funcional a los 12 meses (OR = 0.27: IC del 95%, 0.06-1.12, P = .07), lo que puede deberse en parte al aumento de la deserción en el grupo de control de UC (la mayoría de los cuales tenían discapacidad funcional después de completar AC). La adherencia al ejercicio fue un modificador clave del efecto, ya que los participantes adherentes al ExT (definidos como >66% de asistencia durante 12 meses) experimentaron una mayor mejora en CRF (+2.45 mL/kg/min vs +0.11 mL/kg/min, P = .037) y una protección completa contra la discapacidad funcional. Este hallazgo destaca la importancia de modelos de ExT que fomenten la adherencia sostenida para abordar CRF y la discapacidad funcional durante la terapia para el cáncer de mama. Otro componente de la eficacia de BREXIT puede ser el enfoque en múltiples formas de ExT a lo largo de todo el continuum de la terapia para el cáncer de mama (neo)adyuvante. De hecho, la terapia para el cáncer de mama induce múltiples afectaciones en los sistemas cardiovascular y muscular esquelético que subyacen en la CRF. En consecuencia, estos múltiples impactos pueden requerir varias modalidades de ExT (como RT que puede abordar defectos esqueléticos) y un período más prolongado de ExT que una intervención estándar de 12 semanas. En apoyo de esto, Scott et al. demostraron recientemente que, en comparación con 16 semanas de 3 sesiones/semana de ExT recetado durante o después de AC, administrar 32 semanas de ExT tanto durante como después de AC resultó en el mayor beneficio para VO2peak. Sin embargo, esta duración del programa puede no ser factible en todos los entornos o centros, por lo que se necesita más trabajo para determinar cómo se pueden adoptar o adaptar estos principios en modelos de intervención basados en CR y/o CORE.
Un enfoque alternativo y pragmático puede ser centrarse en el ExT después de completar la terapia para el cáncer de mama. El metaanálisis muestra que el ExT iniciado después de completar la terapia adyuvante para el cáncer coincide con una mejora de 1.0 mL/kg/min en VO2peak mayor que el ExT durante la terapia. Sin embargo, pocos estudios se han centrado específicamente en los efectos del ExT en supervivientes de cáncer de mama que han completado la terapia cardiotoxicidad. Scott et al. investigaron los efectos de 24 semanas de MCT o MCT combinado con HIIT versus control de atención (estiramiento estático) en VO2peak en supervivientes de cáncer de mama que habían completado la terapia adyuvante y reportaron mejoras relativamente modestas en VO2peak (+0.6-0.8 mL/kg/min) con aproximadamente el 40% superando el umbral para el cambio mínimo detectable (y clínicamente importante) en ambos grupos. Sin embargo, si esto refleja una disminución en la adaptabilidad al ExT debido a efectos cardiotoxicos irreversibles de AC (y otra terapia para el cáncer de mama), la edad avanzada y/o otros factores relacionados con el ExT o el paciente es desconocido. Esto destaca la necesidad de más estudios que evalúen el impacto de la rehabilitación basada en el ExT en BCS mayores. Esto es particularmente importante porque las BCS mayores (>60-65 años) tienen el mayor riesgo de deterioro funcional, eventos de enfermedad cardiovascular y mortalidad cardiovascular.
EJERCICIO Y (DIS)FUNCIÓN CARDIACA
Aparte de abordar la aptitud cardiorrespiratoria (CRF), hay un gran interés en el efecto directo del entrenamiento (ExT) en la (dis)función cardíaca. Ahora hay varios estudios que han investigado el impacto del ExT en la cardiotoxicidad y la función cardíaca en reposo durante la terapia cardiotoxicidad para el cáncer de mama. Un reciente metaanálisis de ensayos que investigaron el ExT durante la quimioterapia (AC) y/o la terapia anti-HER2 no muestra un efecto favorable del ExT en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) en reposo. Menos estudios han evaluado el impacto en la deformación global longitudinal en reposo (GLS), pero la evidencia disponible no muestra efecto del ExT en la GLS, que generalmente muestra una pequeña reducción de importancia clínica negligente. Además, no hay estudios que hayan demostrado que el ExT previene la disfunción cardíaca clínica durante la AC y/o la terapia dirigida a HER2 (basado en criterios de LVEF ± GLS basados en pautas). Esto puede reflejar el tamaño pequeño de las muestras, pequeños cambios en la función cardíaca en reposo y/o bajas tasas de disfunción cardíaca informadas en la mayoría de los estudios. La discordancia entre los cambios inducidos por el ExT en el pico de consumo de oxígeno (VO2peak) y la función ventricular izquierda en reposo (que es el componente central de las definiciones de cardiotoxicidad) también destaca la insensibilidad de las medidas en reposo para detectar cambios clínicamente significativos en CRF y la función cardíaca.
Evaluar la función cardíaca durante el esfuerzo puede proporcionar una mayor comprensión del impacto del ExT en la función cardíaca y la CRF en este entorno. Como resultado, un componente crítico del estudio BREXIT fue la inclusión de la evaluación de la función cardíaca durante el esfuerzo mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca de ejercicio. Al hacerlo, mostramos que mientras el ExT no afectó la LVEF ni la GLS en reposo, resultó en una mejora marcada en el gasto cardíaco y el volumen sistólico durante el ejercicio máximo, preservó la LVEF durante el ejercicio máximo (todos los cuales disminuyeron en el grupo de control) y atenuó los aumentos de troponina inducidos por AC durante el ejercicio máximo. Además, mostramos que los cambios en el gasto cardíaco durante el ejercicio máximo estaban significativamente asociados con los cambios en VO2peak, mientras que los cambios en la LVEF en reposo no lo estaban. Esto proporciona la primera evidencia clara de que el ExT durante la terapia cardiotoxicidad para el cáncer de mama tiene un impacto beneficioso en la función cardíaca (cuando se evalúa durante el esfuerzo), y esto contribuye a una mejor CRF. Sin embargo, estos hallazgos requieren una validación adicional, especialmente con enfoques pragmáticos y traslacionales de ExT e imágenes que podrían adoptarse directamente en el entorno clínico.
No hay estudios que hayan investigado el efecto del ExT en la (dis)función cardíaca en mujeres con cáncer de mama que han completado la terapia. La disfunción cardíaca y la insuficiencia cardíaca pueden no desarrollarse hasta varios años después de la terapia, momento en el cual la lesión miocárdica puede ser más difícil de abordar. Por lo tanto, el impacto del ExT en la función cardíaca en mujeres mayores y a largo plazo con cáncer de mama es una pregunta crítica, especialmente porque estas pueden ser las personas que presentan formas más evidentes de disfunción cardíaca y/o discapacidad funcional varios años después de la terapia. Independientemente, los hallazgos del ensayo BREXIT refuerzan el uso de medidas basadas en el ejercicio, como las imágenes de ejercicio o la CRF (es decir, VO2peak), como un resultado central para las intervenciones de ExT (y CORE). Es importante destacar que la falta de mejora en la LVEF en reposo o en la GLS a pesar de un aumento clínicamente significativo en la CRF no debe considerarse como un fracaso del ExT para abordar las consecuencias cardiovasculares de la terapia para el cáncer de mama.
ENTRENAMIENTO, ACTIVIDAD FÍSICA Y MORBILIDAD CARDIOVASCULAR
El entrenamiento basado en el ejercicio se ha asociado con beneficios sustanciales para la aptitud cardiorrespiratoria (CRF) y los resultados clínicos en personas con enfermedad cardiovascular (CVD). Sin embargo, no se ha establecido el impacto del entrenamiento (ExT) en resultados clínicos como la incidencia de insuficiencia cardíaca (HF) y eventos de enfermedad cardiovascular (CVD) en mujeres con cáncer de mama (BCS). Varios estudios observacionales de BCS han vinculado un aumento en la actividad física (AF) con un menor riesgo de disfunción cardíaca. Por ejemplo, BCS que informaron una AF insuficiente (según las pautas de AF49) experimentaron un deterioro posterior en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) y la deformación circunferencial del ventrículo izquierdo, que se mantuvo estable en BCS que informaron una AF suficiente. En otro estudio de BCS aproximadamente 9 años después de la terapia, aquellos que informaron más de 3.5 horas/semana o más de 7 horas/semana de AF de intensidad moderada tenían un 45% y 49% menos de riesgo de tener una deformidad anormal de la deformación global longitudinal (GLS ≤18%) que BCS clasificadas como sedentarias. Los beneficios de la AF en BCS también pueden extenderse a una mejor reducción del riesgo de HF y mortalidad por enfermedad cardiovascular (CVD). Las sobrevivientes de cáncer de mama que informaron niveles de AF consistentes con las pautas de AF pre o postdiagnóstico49,52 (>8.6-9 MET hr/semana) tienen un riesgo futuro de eventos de CVD un 10-23% menor y un riesgo de mortalidad por CVD un 36-44% menor que aquellas que estaban por debajo de este umbral. La baja incidencia y/o larga duración requerida para experimentar resultados adversos de CVD después de la terapia para el cáncer de mama dificulta la evaluación del impacto del ExT con un diseño de ensayo controlado aleatorio (RCT) tradicional. En consecuencia, la creciente adopción e implementación de la rehabilitación con ExT dentro del entorno clínico (como CORE) puede ser un impulsor importante de la base de evidencia para evaluar el impacto del ExT en los resultados a largo plazo de CVD en BCS.
DE CR A CORE: ADAPTANDO LA PRESCRIPCIÓN DE EJERCICIO PARA BCS
Debido a la escasez de estudios de alta calidad, no existen pautas de prescripción de ejercicio basadas en evidencia para abordar la cardiotoxicidad (y la reducción de la CRF) en mujeres con cáncer de mama (BCS) u otras poblaciones de cáncer. Las recomendaciones de prescripción de ejercicio delineadas por la declaración de posición de la American Heart Association sobre CORE11 se extrapolan en gran medida de las pautas de ejercicio del American College of Sports Medicine para mejorar la función física en sobrevivientes de cáncer. Sin embargo, el impacto de este modelo basado en CORE en resultados clave como la CRF y la función cardíaca en BCS es objeto de investigación continua. En un ensayo controlado aleatorio, Kirkham et al investigaron el impacto de una intervención CORE multidisciplinaria de 52 semanas en mujeres con cáncer de mama programadas para recibir quimioterapia (AC) y/o terapia anti-HER2. La intervención consistió en evaluación de riesgos de enfermedad cardiovascular (CVD), apoyo nutricional individualizado y 2 sesiones/semana de ejercicio en grupo que incluían entrenamiento continuo moderado (MCT) + entrenamiento de resistencia (RT) (con una recomendación adicional de completar MCT en el hogar). No hubo efecto de CORE en la cardiotoxicidad (que no ocurrió en ninguno de los grupos), ni en los cambios perjudiciales en la función cardíaca en reposo y en el pico de consumo de oxígeno (VO2peak) durante la terapia para el cáncer de mama. Más que inferir que CORE es ineficaz en BCS, estos hallazgos sugieren que puede ser necesario un enfoque más intensivo de ExT/CORE para obtener beneficios clínicos. En apoyo de esta idea, Kerrigan et al. demostraron que 10 semanas de CORE que incorpora 2-3 sesiones/semana de entrenamiento interválico de alta intensidad (HIIT) resultaron en beneficios significativos para el VO2peak (pero no para la deformación global longitudinal [GLS]) en 29 sobrevivientes de cáncer mujeres (n = 29, 97% BCS) que presentaban cardiotoxicidad subclínica durante la AC y/o la terapia anti-HER2. De hecho, las BCS experimentan impactos fluctuantes y repetidos derivados de los tratamientos (por ejemplo, estrés oxidativo, inflamación, supresión ovárica) y efectos secundarios relacionados con el tratamiento (por ejemplo, fatiga, náuseas, dolores de cabeza) que alteran la trayectoria típica de rehabilitación y requieren adaptaciones de los modelos tradicionales de ExT utilizados en CR, como un aumento de la intensidad o diseños de programa adaptativos. Por lo tanto, las siguientes secciones ofrecerán una descripción general de las adaptaciones potenciales basadas en estudios anteriores y nuestra experiencia del ensayo BREXIT que se pueden considerar al adoptar modelos tradicionales de prescripción de ejercicio de CR a modelos de CORE en BCS.
TIMING: IMPACTO DEL EJERCICIO DURANTE Y DESPUÉS DE LA TERAPIA
La visión actual de la cardiotoxicidad mediada por la AC es que cierto grado de lesión miocárdica es irreversible. Esto proporciona una sólida justificación para la prevención primaria con ExT durante la AC. Tanto Scott et al. como van der Schoot et al. compararon los efectos del ExT iniciada durante y después de la AC en el VO2 pico. Consistente con estudios anteriores, van der Schoot et al. informaron que el ExT durante la terapia atenuó las disminuciones en el VO2 pico, mientras que Scott et al. no reportaron ningún efecto. La falta de efecto observada con Scott et al. podría deberse al alto número de pacientes sometidos a AC densa (un ciclo cada 2 semanas en lugar de cada 3 semanas), lo que resulta en efectos secundarios agudos más profundos, incluyendo fatiga y anemia. De hecho, los hallazgos del estudio BREXIT mostraron que la AC atenúa marcadamente los efectos agudos del ExT en el VO2 pico. Es importante destacar que ambos estudios encontraron que el ExT después de la AC mejora el VO2 pico de manera que la trayectoria a largo plazo desde el diagnóstico hasta el final de la terapia fue comparable independientemente de cuándo se realizó. Esto tiene implicaciones importantes para los profesionales de la rehabilitación, ya que resalta que el ExT podría implementarse como estrategia de rehabilitación después de completar la terapia, cuando los efectos secundarios agudos pueden ser menores y la viabilidad del ExT puede ser mayor. Sin embargo, no está claro si la trayectoria comparable para el VO2 pico observada en estos estudios representa una trayectoria comparable para la función cardíaca y/o la lesión cardíaca.
PRESCRIPCIÓN DE EJERCICIO
La mayoría de los estudios que investigan el impacto del ExT en el VO2 pico durante o después de la terapia han informado efectos beneficiosos y en gran medida comparables con al menos 2-4 sesiones/semana de MCT, combinadas con MCT + HIIT, MCT + RT o MCT + HIIT + RT. Sin embargo, los metaanálisis del ExT en sobrevivientes de cáncer han demostrado que la dosis de ejercicio es un modificador clave de la mejora en el VO2 pico, donde aproximadamente 600 minutos de intensidad (equivalentes a 3 sesiones de 30 minutos al 70% del VO2 pico realizadas durante 10 semanas) fueron necesarios para efectos clínicamente significativos. De manera similar, en mujeres con cáncer de mama sometidas a quimioterapia (predominantemente AC), la MCT de alta dosis (50-60 minutos/sesión al 55-75% del VO2 pico; equivalente al doble de las recomendaciones de actividad física) tuvo el mayor impacto en el VO2 pico, con efectos similares observados con los enfoques estándar (25-30 minutos/sesión al 55-75% del VO2 pico; equivalente a las recomendaciones de actividad física) y combinados estándar MCT + RT (10 ejercicios, 2 series de 10 repeticiones al 60-75% de la repetición máxima [RM]). Sin embargo, aumentar la duración y/o frecuencia no siempre puede ser factible en el entorno clínico, especialmente entre mujeres con cáncer de mama que experimentan efectos secundarios significativos relacionados con el tratamiento. Como tal, el HIIT puede ser una estrategia eficiente en tiempo para lograr una dosis óptima o aumentada de ExT. En el estudio OptiTrain, 16 semanas de 2 sesiones/semana de HIIT (3 × 3 minutos de ciclismo con una percepción de esfuerzo [RPE] de 16-18 intercalados con 1 minuto de recuperación), complementadas con MCT (20 minutos de ciclismo de intensidad moderada) o RT (2-3 series × 8-12 repeticiones al 70-80% de 1RM) durante la terapia contra el cáncer de mama resultaron en mejoras significativas en la CRF en comparación con el grupo de control. Sin embargo, no está claro en qué medida los enfoques basados en HIIT son superiores a los basados en MCT para abordar la CRF y la disfunción cardíaca en mujeres con cáncer de mama. Los enfoques basados en el hogar con soporte remoto a través de telemedicina o aplicaciones móviles pueden ser una alternativa de menor costo para aumentar la dosis de ejercicio fuera del ExT supervisada. Por ejemplo, Murphy et al. demostraron recientemente que una intervención en el hogar utilizando una aplicación para teléfonos inteligentes centrada en la modificación de factores de riesgo cardiovascular y el aumento de la actividad física resultó en un aumento clínicamente significativo en la distancia de la prueba de caminata de 6 minutos (+43 m) en mujeres con cáncer de mama en tratamiento. Sin embargo, puede que no haya sido lo suficientemente intensa como para mejorar otros marcadores de salud cardiovascular. Por lo tanto, puede ser que enfoques combinados (como los modelos de HIIT + MCT + RT y los modelos de reducción utilizados en BREXIT) permitan un mayor equilibrio entre la fidelidad de la intervención, la variedad y la viabilidad para su entrega durante períodos prolongados.
PERIODIZACIÓN DEL EJERCICIO
Los enfoques estándar de ExT utilizan un modelo de progresión lineal que comienza con una dosis inicial alcanzable e incorpora aumentos pequeños y progresivos en la frecuencia, intensidad y/o duración a lo largo de la intervención. En poblaciones de pacientes con cáncer, hay una creciente aplicación de modelos de periodización no lineal que incorporan múltiples tipos y dosis variables de ejercicio dentro y entre las semanas. Esto es un principio adaptado del entrenamiento atlético, donde múltiples factores fisiológicos contribuyen a mejorar el VO2 pico y deben ser abordados con diferentes formas de ExT. De manera similar, existen múltiples procesos fisiopatológicos que median en la disfunción de la CRF inducida por la terapia contra el cáncer de mama. Además, los tratamientos y perfiles de efectos secundarios variables pueden requerir un modelo con mayor flexibilidad para tener en cuenta estas fluctuaciones. Un modelo no lineal de periodización de quimioterapia que incluyó una reducción anticipada del 10% en la intensidad de ExT durante la primera semana después de la quimioterapia (cuando los síntomas agudos eran mayores) resultó en una mayor asistencia a las sesiones durante la semana de quimioterapia (77% vs 57%) y en general (78% vs 63%) en comparación con la periodización lineal. El ensayo BREXIT utilizó y adaptó este modelo y tuvo una buena adherencia y eficacia. Además, el ensayo BREXIT incluyó modalidades de entrenamiento adicionales como HIIT, ritmo y sesiones de resistencia larga y de recuperación con ondulaciones en el estímulo de entrenamiento similar a la utilizada por atletas de resistencia. Un metaanálisis de tipos mixtos de cáncer sugiere que la periodización no lineal de ExT resulta en una mejora de 1.38 mL/kg/min mayor en el VO2 pico que la dosificación lineal estándar. Sin embargo, en mujeres con cáncer de mama tratadas con AC y más de 1 año después de la terapia, Scott et al. mostraron que un modelo de periodización no lineal que incorpora MCT + HIIT tenía una adherencia ligeramente mejor que la periodización lineal, pero las mejoras en el VO2 pico fueron comparables entre ambos enfoques. Por lo tanto, no hay consenso sobre el enfoque óptimo para abordar la disfunción de la CRF en mujeres con cáncer de mama, y la periodización del ExT debe ser guiada por la preferencia del clínico y del paciente.
CONSIDERACIONES ADICIONALES MÁS ALLÁ DEL PARTICIPANTE TÍPICO EN LA RECUPERACIÓN CARDÍACA
Además de la periodización de la quimioterapia, los efectos secundarios relacionados con el cáncer de mama pueden requerir adaptaciones adicionales en la prescripción, entrega y monitoreo del ejercicio. Por ejemplo, efectos secundarios como la anemia y los cambios autonómicos asociados con la quimioterapia resultan en taquicardia en reposo y durante el ejercicio. Kirkham et al. mostraron que la anemia y la elevación de la frecuencia cardíaca (FC) pueden ser particularmente pronunciadas en la segunda semana después de la quimioterapia y empeoran progresivamente con cada ciclo subsiguiente de quimioterapia. En consecuencia, esta fluctuación en la FC puede hacer que la prescripción de ejercicio utilizando el enfoque estándar de porcentaje de FC máxima sea inexacta y resulte en una subestimación de la dosis de ejercicio. Por lo tanto, métodos como la escala de percepción subjetiva del esfuerzo (RPE) o el método de la reserva de FC pueden superar esto al centrarse en la intensidad subjetiva (RPE) o al tener en cuenta las fluctuaciones en la FC en reposo/ejercicio (método de la reserva de FC).
La neuropatía periférica también es común en mujeres con cáncer de mama tratadas con quimioterapia con taxanos. Esto no excluye y posiblemente puede mejorar con el ExT, especialmente con RT ± ejercicio de equilibrio. Sin embargo, se deben considerar alteraciones en el equilibrio y la sensación en la selección de ejercicios. Los catéteres centrales insertados periféricamente y los puertos implantados para la quimioterapia también son comunes en mujeres con cáncer de mama en tratamiento. No hay pautas basadas en evidencia clara sobre hacer ejercicio con un catéter central insertado periféricamente o un puerto. Sin embargo, está bien establecido que la completa evitación de la actividad es perjudicial para muchos aspectos de la salud, por lo que el ejercicio debe considerarse caso por caso en consulta con cada individuo y su equipo de atención. Nuestra experiencia sugiere que el ExT (incluida la RT de la parte superior del cuerpo) se puede realizar de manera segura 2 semanas después de la inserción del catéter central insertado periféricamente, con adaptaciones que eviten un rango excesivo de movimiento o impacto elevado.
La linfedema también es una consideración importante para las mujeres con cáncer de mama con extirpación y/o radiación de ganglios linfáticos. Sin embargo, el ExT (incluida la RT de carga pesada: 80-85% de 1RM) no se considera perjudicial y puede ayudar a gestionar o reducir el riesgo de linfedema. Además, el contacto regular con el paciente coloca al profesional de la CR en una posición ideal para identificar el linfedema temprano para garantizar una gestión rápida.
Las artralgias y mialgias también son síntomas comunes en mujeres con cáncer de mama que reciben terapia con inhibidores de la aromatasa o que experimentan la menopausia inducida por el tratamiento. De manera similar, no se ha demostrado que la ExT sea perjudicial para este efecto secundario, y hay algunas evidencias de que la RT o la combinación de MCT + RT pueden disminuir los síntomas relacionados con las articulaciones.
RESUMEN
La enfermedad cardiovascular y la insuficiencia cardíaca son riesgos competidores importantes para las mujeres a largo plazo que han superado el cáncer de mama. Una base de evidencia en crecimiento está demostrando que el ExT es una terapia prometedora para abordar la disfunción cardíaca y la CRF relacionadas con la terapia contra el cáncer de mama. La rehabilitación cardio-oncológica representa una vía clave para ofrecer ExT en mujeres con cáncer de mama en riesgo de enfermedad cardiovascular; sin embargo, se necesita más trabajo para comprender cómo adaptar mejor los enfoques estándar de CR ExT para tener en cuenta los desafíos adicionales impuestos por la terapia contra el cáncer de mama.
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Referencia completa:
Foulkes SJ, Howden EJ, Pituskin E, Thompson RB, La Gerche A, Haykowsky MJ. A Review on the Role of Exercise Training to Prevent a Decline in Cardiorespiratory Fitness and Cardiac Function in Breast Cancer Survivors. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2024 Jan 1;44(1):5-14. doi: 10.1097/HCR.0000000000000834.
