El artículo analiza de forma integradora el papel de la disfunción mitocondrial en la enfermedad de Alzheimer (EA) y cómo el ejercicio físico puede actuar como una intervención clave para preservar la salud cerebral a través de la mejora de la calidad mitocondrial. La hipótesis central es que la disfunción mitocondrial no es solo una consecuencia, sino un evento temprano y posiblemente causal en la fisiopatología de la EA, lo que abre la puerta a intervenciones dirigidas a este nivel.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza clásicamente por la acumulación de placas de beta-amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares de tau, junto con deterioro cognitivo progresivo. Sin embargo, el artículo enfatiza que estos marcadores podrían ser manifestaciones tardías de procesos más profundos, entre los que destaca el deterioro mitocondrial. Dado que el cerebro consume aproximadamente un 20% del total de glucosa corporal a pesar de representar solo un 2% del peso corporal, su dependencia energética es extremadamente alta. En este contexto, las mitocondrias desempeñan un papel central en el mantenimiento de la función neuronal.
La llamada “hipótesis de la cascada mitocondrial” propone que el envejecimiento induce alteraciones en la función mitocondrial que desencadenan una serie de eventos: disminución de la producción de ATP, aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), alteraciones en la homeostasis del calcio y, finalmente, acumulación de Aβ y tau. Esta relación es bidireccional: la disfunción mitocondrial favorece la acumulación de Aβ, y esta, a su vez, empeora el daño mitocondrial, creando un círculo vicioso. Estudios de neuroimagen han demostrado que el hipometabolismo de glucosa cerebral aparece incluso décadas antes de los síntomas clínicos, lo que refuerza la idea de que la alteración energética es un evento temprano .
En este contexto, el ejercicio físico emerge como una estrategia no farmacológica con un fuerte potencial terapéutico. Numerosos estudios epidemiológicos muestran que niveles más altos de actividad física se asocian con menor riesgo de desarrollar EA y con una mejor función cognitiva. A nivel mecanístico, el ejercicio parece actuar principalmente a través de la mejora de los procesos de control de calidad mitocondrial (MQC), que incluyen biogénesis mitocondrial, dinámica mitocondrial (fusión y fisión) y mitofagia.
La biogénesis mitocondrial es uno de los principales mecanismos adaptativos al ejercicio. Está regulada por la vía AMPK–SIRT1–PGC-1α, que promueve la expresión de genes implicados en la función mitocondrial. En modelos animales, el ejercicio incrementa la cantidad de ADN mitocondrial y la actividad de enzimas de la cadena respiratoria, lo que mejora la capacidad bioenergética del cerebro. Dado que en la EA se observa una reducción de PGC-1α y SIRT1, el ejercicio podría revertir parcialmente este déficit.
Otro aspecto clave es la dinámica mitocondrial. En la EA se produce un desequilibrio hacia la fisión, lo que genera mitocondrias fragmentadas y menos eficientes. El ejercicio, especialmente el aeróbico, parece restaurar el equilibrio entre fusión y fisión, aumentando proteínas de fusión (MFN1, MFN2, OPA1) y reduciendo proteínas de fisión (como DRP1). Este efecto favorece una red mitocondrial más funcional y resiliente.
La mitofagia, es decir, la eliminación selectiva de mitocondrias dañadas, también está alterada en la EA. La acumulación de mitocondrias disfuncionales contribuye al estrés oxidativo y a la neurodegeneración. El ejercicio activa rutas como PINK1/Parkin, promoviendo la eliminación de estas mitocondrias defectuosas y mejorando la calidad global del pool mitocondrial. Este proceso no solo elimina lo dañado, sino que optimiza la eficiencia funcional del sistema energético neuronal.
Además de estos mecanismos estructurales, el ejercicio induce cambios metabólicos sistémicos con impacto cerebral. Durante el ejercicio, aumentan metabolitos como el lactato y los cuerpos cetónicos, que no solo actúan como fuentes energéticas alternativas para el cerebro, sino también como moléculas señalizadoras que promueven la biogénesis mitocondrial, la angiogénesis y la neuroplasticidad. Por ejemplo, el lactato puede estimular la expresión de BDNF, un factor neurotrófico clave en la función cognitiva.
El BDNF, junto con otras moléculas como IGF-1, irisin y FGF21, constituye un grupo de factores liberados durante el ejercicio (exerkines) que median muchos de sus efectos neuroprotectores. Estas moléculas pueden atravesar la barrera hematoencefálica y modular directamente la función mitocondrial, la plasticidad sináptica y la inflamación cerebral.
Un aspecto particularmente interesante es el papel dual de las ROS. Aunque tradicionalmente se consideran perjudiciales, el ejercicio induce aumentos transitorios y controlados de ROS que actúan como señales adaptativas. Este fenómeno, conocido como hormesis, estimula la activación de sistemas antioxidantes y mecanismos de reparación celular, preparando al organismo para futuras agresiones oxidativas.
El ejercicio también mejora el flujo sanguíneo cerebral, la captación de glucosa y la sensibilidad a la insulina en el cerebro, lo que contribuye a revertir el hipometabolismo característico de la EA. Asimismo, favorece la flexibilidad metabólica cerebral, permitiendo un uso más eficiente de diferentes sustratos energéticos.
Otro componente relevante es la regulación del calcio. En la EA, la homeostasis del calcio está alterada, lo que contribuye a la disfunción neuronal. El ejercicio mejora la capacidad mitocondrial para manejar el calcio, reduciendo el riesgo de daño celular y estabilizando la función sináptica.
Finalmente, el artículo destaca el papel del VO₂máx como marcador integrador de la salud mitocondrial y cerebral. Un mayor nivel de capacidad cardiorrespiratoria se asocia con menor atrofia cerebral, mejor perfusión y mayor integridad estructural del cerebro. Esto sugiere que las adaptaciones sistémicas al ejercicio tienen una traducción directa en la resiliencia cerebral.
A pesar de la solidez de la evidencia, los autores subrayan varias limitaciones. La mayoría de los estudios mecanísticos se han realizado en modelos animales, y aún existen lagunas importantes en humanos, especialmente en relación con el efecto de diferentes modalidades de ejercicio (fuerza, HIIT) sobre el cerebro. Además, la respuesta puede variar según el tipo celular (neuronas, astrocitos, microglía), un aspecto todavía poco explorado.
En conclusión, el artículo plantea que el ejercicio no solo mejora la salud general, sino que actúa específicamente sobre la función mitocondrial cerebral, abordando uno de los mecanismos más tempranos y relevantes en la enfermedad de Alzheimer. A través de la mejora de la biogénesis, la dinámica y la mitofagia, así como de la modulación del metabolismo, el estrés oxidativo y la señalización celular, el ejercicio se posiciona como una herramienta terapéutica de gran potencial para prevenir o ralentizar la neurodegeneración.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2026/03/The-impact-of-exercise-on-brain-mitochondrial-health.pdf
Referencia completa del artículo:
Vivien Csikos, John P Thyfault, Heather M. Wilkins, The impact of exercise on brain mitochondrial health and its relevance to Alzheimer’s disease, Brain and Environment, Volume 5,2026,100012,ISSN 3050-5917, https://doi.org/10.1016/j.braen.2025.100012.
