El descubrimiento de la insulina hace aproximadamente un siglo mejoró significativamente el manejo de la diabetes, incluyendo muchas de sus complicaciones agudas potencialmente mortales como la cetoacidosis. Este avance salvó muchas vidas y prolongó la esperanza de vida saludable de muchos pacientes con diabetes. Sin embargo, aún persiste una percepción negativa de los cuerpos cetónicos derivada de la cetoacidosis.
Inicialmente, se consideraba que los cuerpos cetónicos eran una fuente vital de energía durante el ayuno y el ejercicio. Además, en los últimos años, la investigación sobre la restricción calórica y su impacto potencial en la prolongación de la vida saludable, así como los estudios sobre los cuerpos cetónicos, han llevado gradualmente a una reevaluación de la importancia de los cuerpos cetónicos en la promoción de la longevidad.
Por lo tanto, en esta revisión se discuten los efectos emergentes y ocultos de los cuerpos cetónicos en varios órganos, incluyendo el corazón, los riñones, los músculos esqueléticos y el cerebro, así como su posible impacto en las enfermedades malignas y la esperanza de vida.
Funciones fisiopatológicas de los cuerpos cetónicos en el cáncer
El impacto de los cuerpos cetónicos en el cáncer es altamente complejo. El papel de los cuerpos cetónicos en la reducción de tumores abarca tanto su función como fuente de energía como sus aspectos no relacionados con la energía. Además, el papel de los cuerpos cetónicos en los tumores varía considerablemente según el tipo de tumor, la modalidad de tratamiento y cómo se aumentan los niveles de cuerpos cetónicos en la sangre.
- Metabolismo Energético en Células Tumorales.
Las células tumorales generalmente prefieren el metabolismo anaeróbico, dependiendo principalmente de la vía glucolítica para obtener energía a partir de la glucosa (efecto Warburg) y no utilizando típicamente los cuerpos cetónicos como fuente de energía. De hecho, muchas células tumorales no expresan SCOT, la enzima que media la cetólisis. Así, bajo condiciones de restricción calórica o consumo de una dieta baja en carbohidratos, las células tumorales podrían morir de hambre, lo que podría llevar a la reducción del tumor. De hecho, se ha demostrado que el consumo de una dieta cetogénica es efectivo en el tratamiento de gliomas, dado que las células cerebrales pueden utilizar los cuerpos cetónicos como fuente de energía. Sin embargo, algunas células tumorales, como las del carcinoma hepatocelular, muestran una expresión elevada de SCOT durante el ayuno. La producción de cuerpos cetónicos por las propias células tumorales también presenta un problema; por ejemplo, la expresión de HMGCS2 en el cáncer colorrectal se ha asociado con un mal pronóstico.
- Cuerpos Cetónicos como Agentes Inmunológicos en la Supresión Tumoral.
Se ha demostrado que la dieta cetogénica y el tratamiento con beta-hidroxi-butirato (BHB) retrasan el crecimiento tumoral en ratones de manera dependiente de las células T. Este efecto también se ha observado en melanomas y cánceres de células renales que no respondieron a los inhibidores de anti-PD-1/anti-CTLA4. Los cambios inmunológicos inducidos por variaciones en la ingesta de carbohidratos y la producción de cuerpos cetónicos pueden ser una causa, ya que estos factores pueden alterar la microbiota intestinal. En el cáncer colorrectal, los cuerpos cetónicos han demostrado inhibir el crecimiento tumoral a través de HCAR2. BHB activa HCAR2, lo que induce la expresión del regulador transcripcional HOPX, que inhibe la proliferación celular.
- Aspectos negativos de los cuerpos cetónicos como fuente de energía para el crecimiento tumoral
Algunos informes indican que los cuerpos cetónicos pueden servir como fuente de energía que respalda el crecimiento y la metástasis tumorales. Estudios han demostrado que el metabolismo de los cuerpos cetónicos puede activarse en el adenocarcinoma ductal de páncreas, con BHB funcionando como fuente de energía para promover el crecimiento y la progresión del tumor. En otros estudios, la administración exógena de BHB ha demostrado promover la proliferación y metástasis del cáncer colorrectal. Curiosamente, el análisis metabolómico de suero de pacientes con cáncer colorrectal mostró niveles elevados de BHB, sugiriendo su papel como marcador. Además, la expresión aumentada de ACAT1 en células de cáncer colorrectal humano se ha vinculado con su proliferación aumentada. Estos hallazgos indican que la administración exógena de BHB no tiene efectos uniformemente anticancerígenos; más bien, el efecto varía según el tipo y estado del tumor, la presencia o ausencia de quimioterapia, y más. Además, los efectos anticancerígenos no siempre se correlacionan con una mayor esperanza de vida; estudios en ratones alimentados con una dieta cetogénica muestran que, si bien se retrasa el crecimiento del tumor, se acelera el inicio de la caquexia, acortando la supervivencia. Estos resultados destacan la necesidad de evaluar el impacto general del uso terapéutico de los cuerpos cetónicos, no solo el efecto sobre los tumores.
Efectos de los cuerpos cetónicos sobre la longevidad
La contribución de los cuerpos cetónicos en varios órganos está estrechamente asociada con las tasas de supervivencia en algunas condiciones de enfermedad. Por ejemplo, se ha informado que los cuerpos cetónicos prolongan la esperanza de vida al promover la recuperación de infartos de miocardio y cerebrales, así como al prevenir tumores malignos. Además, la mejora de la resistencia a la insulina, la prevención de enfermedades renales y la mejora de la función muscular pueden estar relacionadas indirectamente con la longevidad y la esperanza de vida saludable.
Además, estudios recientes sugieren que los cuerpos cetónicos afectan la esperanza de vida incluso en el proceso normal de envejecimiento, con hallazgos intrigantes que sugieren que la producción endógena de cuerpos cetónicos promueve la longevidad. Anteriormente informamos que los ratones que carecen de HMGCS2 tienen una esperanza de vida más corta, y esto puede prevenirse mediante la ingestión regular del precursor de cuerpos cetónicos 1,3-butanodiol. Cabe destacar que el consumo temprano de 1,3-butanodiol aumentó la mortalidad en ratones no ancianos, mientras que prolongó la esperanza de vida en ratones ancianos. Además, el tratamiento con cuerpos cetónicos aumentó la esperanza de vida en un modelo de ratón de aterosclerosis. Estos hallazgos indican que el impacto de la suplementación con cuerpos cetónicos en la esperanza de vida varía según el método de administración y el estado de salud. Se ha informado que la cetogénesis no solo es esencial para modelos de envejecimiento, sino que también es críticamente importante para la longevidad de los neonatos. En los neonatos, la cetogénesis preserva la capacidad de las mitocondrias para producir energía, evitando la sobreacetilación de proteínas dentro de las mitocondrias. De manera similar, una dieta rica en grasas moderadamente alta en calorías (IHF) prolongó significativamente la esperanza de vida de los ratones. El consumo de la IHF disminuye los niveles de ácido palmítico, lo que reduce el estrés oxidativo y la inflamación. Estos resultados sugieren que la producción de cuerpos cetónicos y el consumo de una dieta alta en grasas tienen un impacto complejo en la esperanza de vida. Se ha informado que administrar una dieta cetogénica a ratones de 12 meses mejora la fuerza y resistencia muscular, suprime tumores y aumenta las tasas de supervivencia. Esto sugiere que los cuerpos cetónicos son importantes no solo para la supervivencia, sino también para prolongar la esperanza de vida saludable. Una mayor investigación de las relaciones entre los cuerpos cetónicos, el metabolismo de los ácidos grasos y la esperanza de vida puede proporcionar nuevas perspectivas sobre el envejecimiento y la promoción de una vida saludable.
CONCLUSIÓN
A pesar de una percepción negativa persistente de los cuerpos cetónicos que tiene sus raíces en su asociación con los efectos potencialmente mortales de la cetoacidosis en pacientes con diabetes, está surgiendo una imagen más positiva de la función de los cuerpos cetónicos en el campo de la investigación antienvejecimiento, principalmente centrada en la restricción calórica. Los avances recientes en la investigación de cuerpos cetónicos sugieren que mantener niveles adecuados de cuerpos cetónicos puede promover la reparación de tejidos y la protección de órganos. Con suerte, la investigación continua sobre los cuerpos cetónicos revelará su potencial oculto para promover la supervivencia celular y tisular en condiciones de hambre. La investigación de cuerpos cetónicos tiene el potencial de prolongar la esperanza de vida saludable en una sociedad en envejecimiento.
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Referencia completa:
Tsuruta H, Yamahara K, Yasuda-Yamahara M, Kume S. Emerging pathophysiological roles of ketone bodies. Physiology (Bethesda). 2024 Jan 23. doi: 10.1152/physiol.00031.2023.
