El ejercicio es una de las estrategias más rentables para el tratamiento y la prevención de una multitud de trastornos crónicos, que van desde la diabetes, la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), el cáncer y las disfunciones cardiovasculares, hasta enfermedades mentales y neurodegenerativas. Las intervenciones en el estilo de vida con ejercicio moderado no solo reducen el riesgo y retrasan el inicio de la diabetes tipo 2 (T2D), sino que también disminuyen la incidencia de eventos cardiovasculares, discapacidad y mortalidad por todas las causas, con aumentos concomitantes en la esperanza de vida y en el período de salud (Chakravarty et al., 2008; Knowler et al., 2002; Lieberman et al., 2021). En pacientes con T2D, el ejercicio solo es suficiente para mejorar el control glucémico y la sensibilidad a la insulina, y reduce los factores de riesgo cardiovascular (Hollekim-Strand et al., 2014; Schwingshackl et al., 2014). Comprender comprensiblemente cómo el ejercicio confiere sus efectos extensos y profundos en la salud ha atraído una gran cantidad de interés de investigación en todo el mundo (Chow et al., 2022).
Hace seis décadas, se descubrió que la sangre transferida desde el músculo esquelético en funcionamiento contenía un factor humoral con propiedades hipoglucémicas (Goldstein, 1961). Estudios recientes han demostrado que la administración de plasma de ratones ejercitados medió los beneficios cognitivos del ejercicio de resistencia en ratones mayores y redujo la inflamación cerebral mediante péptidos secretados (De Miguel et al., 2021; Horowitz et al., 2020). Ahora se ha vuelto cada vez más evidente que el sistema de señalización primario responsable de transmitir los beneficios pleiotrópicos del ejercicio es de naturaleza endocrina (Ruegsegger y Booth, 2018), extendiéndose más allá de sus estímulos mecánicos directos (por ejemplo, contracción de fibras musculares, hemodinámica central elevada y tensión de la pared vascular). Además de las glándulas endocrinas clásicas, casi todos los principales órganos del cuerpo, como músculo esquelético, tejido adiposo, corazón, cerebro, hígado e intestino, contribuyen a la respuesta endocrina al ejercicio al secretar una desconcertante variedad de “organokinas” bioactivas en el torrente sanguíneo (Lim y Kim, 2023; Minniti et al., 2022). Desde el descubrimiento de la interleucina-6 (IL-6) secretada por el músculo esquelético en 2000 (Steensberg et al., 2000), se han identificado un número creciente de factores humorales sensibles al ejercicio, incluyendo hormonas péptidas, metabolitos, vehículos extracelulares y microbios intestinales, que se denominan colectivamente exercinas (Safdar et al., 2016). Las señales de las exercinas pueden replicarse y manipularse, lo que nos permite imitar, a través de intervenciones farmacológicas, los efectos beneficiosos del ejercicio (Lundby y Robach, 2015).
Esta revisión se centra en varias exercinas que han sido confirmados funcionalmente como transductores moleculares cruciales, mediando la adaptación cardiometabólica al ejercicio en animales y/o humanos.
Los esfuerzos de investigación sobre los péptidos exercinas y sus vías de señalización han contribuido al desarrollo de varios posibles tratamientos para enfermedades cardiometabólicas, incluyendo la molécula IC7Fc similar a la IL-6, miméticos de la adiponectina (como AdipoRon) y análogos de FGF21 de acción prolongada, estos últimos actualmente en ensayos clínicos de fase 2 (Abdelmalek et al., 2021; Bhatt et al., 2023; Loomba et al., 2023). El descubrimiento de la microbiota intestinal y los metabolitos microbianos como los transductores moleculares “ocultos” del ejercicio abre un nuevo camino para desarrollar miméticos de ejercicio comestibles (como prebióticos y/o probióticos) para mejorar el rendimiento físico y la salud cardiometabólica al dirigirse a microbios y metabolitos microbianos sensibles al ejercicio, como se evidencia en varios estudios clínicos (Cheng et al., 2022; Wang et al., 2023).
Además, las firmas de exercinas en estado basal han demostrado predecir las respuestas individuales al ejercicio, lo que potencialmente guía la implementación de intervenciones personalizadas de ejercicio para enfermedades cardiometabólicas. El conocimiento derivado de la investigación sobre exercinas también proporciona evidencia científica sólida para la sinergia entre la intervención en el estilo de vida y la farmacoterapia en el manejo de enfermedades cardiometabólicas, como se ejemplifica en el hallazgo de que el ejercicio crónico aumenta selectivamente la sensibilidad a FGF21 en sus tejidos diana, haciendo así que la farmacoterapia basada en FGF21 sea más efectiva.
Los avances recientes en tecnologías multiómicas han permitido un perfilado completo e imparcial de la coreografía molecular en respuesta tanto al ejercicio agudo como crónico, revelando cientos de exercinas previamente no apreciados, estrechamente asociados con la aptitud cardiorrespiratoria, la sensibilidad a la insulina, los resultados metabólicos o el rendimiento físico (Contrepois et al., 2020; Diaz-Canestro et al., 2023; Mi et al., 2023; Robbins y Gerszten, 2023). Aunque estos hallazgos ofrecen emocionantes oportunidades para expandir la investigación sobre exercinas y el descubrimiento de medicamentos, también presentan muchos desafíos.
Primero, la trayectoria longitudinal de los cambios en los exercinas varía considerablemente entre diferentes estudios, influenciada por el modo, intensidad, duración del ejercicio y otros factores desconocidos. Se necesita un consorcio internacional con enfoques unificados para construir mapas holísticos, estandarizados y reproducibles de los cambios dinámicos de la red de exercinas vinculados a conjuntos de datos fenómicos. En segundo lugar, la compleja red regulatoria de exercinas y las interacciones recíprocas entre exercinas en la coordinación de la comunicación interorgánica son otra área importante de investigación para explorar. En tercer lugar, hay una gran variabilidad interpersonal en los cambios de exercinas en respuesta al mismo tipo de ejercicio, con muchas exercinas mostrando direcciones opuestas en respondedores y no respondedores al ejercicio. Una mayor investigación en estos exercinas variables puede ayudar a entender el fenómeno de la “resistencia al ejercicio”, allanando el camino para la intervención personalizada en el ejercicio.
Otra laguna importante de investigación en este campo se refiere a las diferencias de género en la producción de exercinas. Además, hay una falta de comparación en cuanto a los efectos de diferentes modalidades e intensidades de ejercicio en la producción de exercinas. En este sentido, se espera que el proyecto MoTrPAC (Sanford et al., 2020), que incluye tanto a sujetos masculinos como femeninos participando en programas de ejercicio de resistencia y resistencia, proporcione información valiosa sobre los efectos del género, la modalidad y la intensidad del ejercicio en la producción de exercinas. Finalmente, entre los cientos de exercinas identificadas hasta ahora, solo unos pocos han sido vinculados mecánicamente a los beneficios para la salud del ejercicio. La función fisiológica de la mayoría de los exercinas sigue siendo en gran medida inexplorada en el contexto del ejercicio. Un enfoque integrado que combine la estrategia tradicional reduccionista con la genómica funcional y la fenómica debería ser explotado para disecar la compleja y dinámica red regulatoria de exercinas funcionalmente involucrada en la adaptación cardiometabólica al ejercicio.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2024/02/Exerkines-and-cardiometabolic-benefits-of-exercise.pdf
Referencia completa:
Jin L, Diaz-Canestro C, Wang Y, Tse MA, Xu A. Exerkines and cardiometabolic benefits of exercise: from bench to clinic. EMBO Mol Med. 2024 Feb 6. doi: 10.1038/s44321-024-00027-z.
