El eritritol es un edulcorante no nutritivo ampliamente utilizado debido a su bajo aporte calórico y a su escaso impacto sobre la glucemia y la insulinemia. Estas características han favorecido su recomendación en personas con obesidad, síndrome metabólico o diabetes, así como su inclusión masiva en bebidas y productos “sin azúcar”. Desde el punto de vista metabólico, el eritritol presenta una absorción intestinal rápida, se elimina mayoritariamente sin metabolizar y, además, puede producirse de forma endógena a partir de glucosa y fructosa a través de la vía de las pentosas fosfato.
Sin embargo, esta percepción de “seguridad metabólica” ha sido cuestionada recientemente. Estudios epidemiológicos de gran escala han descrito una asociación robusta entre concentraciones circulantes elevadas de eritritol y un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, incluyendo infarto de miocardio e ictus. De especial relevancia es el trabajo de Witkowski y colaboradores, que no solo mostró una asociación prospectiva con eventos aterotrombóticos, sino que además demostró que la ingesta aguda de 30 g de eritritol —una cantidad habitual en una bebida edulcorada comercial— incrementa la reactividad plaquetaria y el potencial trombótico.
Pese a estos hallazgos, los mecanismos biológicos que podrían explicar el aumento del riesgo cerebrovascular asociado al eritritol permanecían poco explorados. La mayoría de los datos disponibles se centraban en la función plaquetaria, mientras que el impacto directo sobre el endotelio vascular, y en particular sobre el endotelio cerebral, era prácticamente desconocido. Este vacío es relevante, ya que la disfunción endotelial es un elemento clave en la fisiopatología del ictus isquémico.
En este contexto, los autores plantean la hipótesis de que el eritritol podría inducir disfunción endotelial cerebral a través de cuatro ejes fundamentales: aumento del estrés oxidativo, reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO), aumento de la producción de endotelina-1 (ET-1) y deterioro de la capacidad fibrinolítica mediada por el activador tisular del plasminógeno (t-PA). El objetivo del estudio fue evaluar estos efectos de manera controlada utilizando un modelo in vitro de células endoteliales microvasculares cerebrales humanas.
Diseño experimental y aproximación metodológica
El estudio se realizó utilizando células endoteliales microvasculares cerebrales humanas (hCMECs), un modelo ampliamente validado para investigar la función del endotelio cerebral y de la barrera hematoencefálica. Las células se expusieron durante 24 horas a una concentración de eritritol de 6 mM, equivalente a la alcanzada tras la ingesta de aproximadamente 30 g en humanos.
Se evaluaron marcadores de estrés oxidativo intracelular (producción de especies reactivas de oxígeno, ROS), la expresión de enzimas antioxidantes (SOD-1 y catalasa), la activación de la eNOS mediante sus sitios de fosforilación reguladores (Ser1177 y Thr495), la producción de NO, la expresión y liberación de ET-1, y la capacidad de liberar t-PA en respuesta a estimulación con trombina.
Hallazgos principales (visión integrada)
La exposición al eritritol incrementó de forma significativa la producción intracelular de ROS en las células endoteliales cerebrales. Este aumento fue acompañado por una mayor expresión de SOD-1 y catalasa, lo que sugiere una respuesta compensatoria antioxidante frente al estrés oxidativo inducido. No obstante, esta respuesta no fue suficiente para normalizar el estado redox celular.
En paralelo, el eritritol alteró de manera clara la señalización de la eNOS. Aunque la expresión total de la enzima no se modificó, se observó una reducción marcada de la fosforilación activadora en Ser1177 y un aumento de la fosforilación inhibitoria en Thr495. Como consecuencia funcional, la producción de NO disminuyó de forma significativa.
Además, el tratamiento con eritritol aumentó la expresión del precursor Big ET-1 y elevó la producción final de ET-1, el vasoconstrictor endógeno más potente del endotelio. Finalmente, aunque la expresión basal de t-PA no cambió, la liberación de t-PA inducida por trombina quedó prácticamente abolida en las células tratadas con eritritol, indicando un deterioro de la capacidad fibrinolítica endotelial.
Interpretación fisiopatológica de los resultados
Los autores destacan que el aumento del estrés oxidativo en el endotelio cerebral es especialmente relevante, ya que estas células presentan una elevada densidad mitocondrial y son altamente vulnerables al daño oxidativo. Un exceso de ROS no solo daña proteínas y orgánulos, sino que compromete la integridad de la barrera hematoencefálica, favoreciendo edema, inflamación y lesión neuronal.
La reducción de la biodisponibilidad de NO observada en este estudio constituye un marcador clásico de disfunción endotelial. En el cerebro, el NO desempeña un papel central en el control del flujo sanguíneo cerebral, la inhibición de la agregación plaquetaria, la modulación de la inflamación y la protección frente a la trombosis. La alteración del patrón de fosforilación de la eNOS inducida por el eritritol representa, por tanto, un mecanismo directo mediante el cual este edulcorante podría favorecer un fenotipo vascular proisquémico.
El aumento concomitante de ET-1 refuerza esta interpretación. La combinación de menor NO y mayor ET-1 desplaza el balance vasomotor hacia una vasoconstricción sostenida, reduciendo el flujo sanguíneo cerebral y agravando el daño isquémico en caso de oclusión vascular. Los autores subrayan que este desequilibrio NO/ET-1 es característico de estados de alto riesgo cerebrovascular.
Por último, el deterioro de la liberación de t-PA en respuesta a trombina apunta a una reducción de la capacidad fibrinolítica endotelial. Dado que el t-PA endógeno es clave para mantener la permeabilidad vascular y prevenir la formación de trombos, su disfunción puede contribuir tanto a la trombosis cerebral como a la alteración de la barrera hematoencefálica.
Limitaciones y relevancia traslacional
Los autores reconocen que se trata de un estudio in vitro, con exposición aguda y en un modelo celular aislado, lo que impide establecer conclusiones clínicas definitivas. No obstante, destacan que los marcadores evaluados —estrés oxidativo, eNOS/NO, ET-1 y t-PA— tienen una relación causal bien establecida con la disfunción cerebrovascular y el ictus isquémico. Además, recuerdan que el eritritol puede atravesar la barrera hematoencefálica, lo que refuerza la plausibilidad biológica de los hallazgos.
Conclusión general
En conjunto, este estudio proporciona evidencia mecanística sólida de que el eritritol, a concentraciones equivalentes a las alcanzadas tras el consumo habitual de bebidas edulcoradas, induce un fenotipo de disfunción endotelial en el endotelio microvascular cerebral. El aumento del estrés oxidativo, la reducción del NO, el incremento de ET-1 y la alteración de la fibrinólisis constituyen una combinación potencialmente peligrosa que podría contribuir al aumento del riesgo de ictus observado en estudios epidemiológicos. Los resultados justifican la necesidad de estudios clínicos adicionales que evalúen los efectos a medio y largo plazo del consumo crónico de eritritol sobre la salud cerebrovascular.
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Referencia completa del artículo:
Berry AR, Ruzzene ST, Ostrander EI, Wegerson KN, Orozco-Fersiva NC, Stone MF, Valenti WB, Izaias JE, Holzer JP, Greiner JJ, Garcia VP, DeSouza CA. The non-nutritive sweetener erythritol adversely affects brain microvascular endothelial cell function. J Appl Physiol (1985). 2025 Jun 1;138(6):1571-1577. doi: 10.1152/japplphysiol.00276.2025.
