Este artículo explora el papel emergente del ejercicio como una intervención prometedora en el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer (AD), centrándose específicamente en su impacto en la función mitocondrial. La AD es una enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento que lleva a un deterioro progresivo de la memoria y la cognición. A nivel celular, se caracteriza por la acumulación de proteínas tóxicas como el beta-amiloide (Aβ) y la proteína tau fosforilada (p-Tau), las cuales interfieren en la función neuronal y se asocian con la disfunción mitocondrial. Dado que la AD no tiene una cura efectiva, se han investigado estrategias alternativas, siendo el ejercicio una de las más prometedoras debido a su potencial neuroprotector.
- Disfunción mitocondrial y su relación con el Alzheimer
Las mitocondrias son orgánulos celulares encargados de producir energía mediante la fosforilación oxidativa (OXPHOS), proceso que genera ATP, esencial para el funcionamiento neuronal. Además, las mitocondrias participan en el control de otros procesos celulares clave, como la regulación del calcio, el equilibrio de hierro-azufre y la señalización de apoptosis (muerte celular). Sin embargo, en la AD, la función mitocondrial se ve comprometida debido a varios factores, incluyendo la acumulación de Aβ y p-Tau. Estas proteínas no solo afectan la estructura de las neuronas, sino que también inducen la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), generando estrés oxidativo, daños en el ADN mitocondrial y deterioro de las proteínas mitocondriales. Este conjunto de alteraciones contribuye al avance de la AD, exacerbando el daño neuronal y la pérdida sináptica.
La investigación resalta que la disfunción mitocondrial ocurre en las primeras etapas de la AD y afecta principalmente a las neuronas debido a su alta demanda energética. Las neuronas son particularmente sensibles a los daños mitocondriales, y cualquier alteración en la producción de energía o el control del estrés oxidativo puede acelerar su degeneración. Asimismo, el daño mitocondrial en la AD provoca un desequilibrio en los procesos de división (fisión) y fusión mitocondriales, lo cual afecta la integridad y distribución de las mitocondrias dentro de las células, impactando negativamente la función neuronal.
- El papel del ejercicio en la protección mitocondrial y la prevención del Alzheimer
Numerosos estudios sugieren que el ejercicio tiene efectos beneficiosos sobre la función mitocondrial, y se ha demostrado que podría reducir el riesgo de AD o retrasar su progresión. El ejercicio tiene la capacidad de inducir respuestas moleculares y celulares que actúan a favor de la salud mitocondrial, como se describe a continuación:
2.1 Dinámica y biogénesis mitocondrial
El ejercicio promueve la biogénesis mitocondrial, es decir, la formación de nuevas mitocondrias. Este proceso es esencial para contrarrestar el desgaste que sufren las mitocondrias debido a la AD. En condiciones saludables, las mitocondrias pasan por ciclos de fusión y fisión para mantener su funcionalidad; sin embargo, en la AD, este proceso dinámico se desequilibra, lo que contribuye a la fragmentación mitocondrial y al daño neuronal. El ejercicio estimula factores como el PGC-1α y el TFAM, que son reguladores clave de la biogénesis mitocondrial, facilitando así la producción de mitocondrias saludables. Además, se ha observado que el ejercicio puede aumentar los niveles de ATP en las células, mejorando la energía disponible para las neuronas y ayudando a mitigar la disfunción sináptica y cognitiva causada por la AD.
2.2 Mitofagia: mantenimiento de la calidad mitocondrial
La mitofagia es el proceso de degradación selectiva de mitocondrias dañadas, lo que ayuda a mantener la calidad de estas y evitar el estrés oxidativo. En la AD, la mitofagia está deteriorada, lo que permite la acumulación de mitocondrias disfuncionales y aumenta la vulnerabilidad de las neuronas al daño. El ejercicio ha demostrado activar la mitofagia a través de rutas moleculares como la vía PINK1/Parkin, facilitando la eliminación de mitocondrias deterioradas. Este proceso es crucial para reducir la acumulación de ROS y otros factores tóxicos en las neuronas, mejorando así la salud general de las células y ralentizando el avance de la AD.
2.3 Transporte mitocondrial y señalización celular
Las mitocondrias deben movilizarse eficientemente dentro de las neuronas para asegurar el suministro de energía en zonas de alta demanda, como las sinapsis. Sin embargo, en la AD, el transporte mitocondrial se ve comprometido debido a la presencia de Aβ y p-Tau, que interfieren con el sistema de transporte intracelular, contribuyendo a la pérdida sináptica. El ejercicio mejora este transporte al reducir los niveles de Aβ y p-Tau, lo que ayuda a restaurar la capacidad de las mitocondrias de llegar a las sinapsis. Además, el ejercicio favorece la señalización celular entre mitocondrias y otros orgánulos, fortaleciendo la comunicación entre la mitocondria y el retículo endoplásmico (ER), lo cual es fundamental para el intercambio de calcio y otros metabolitos. Este efecto es particularmente importante, ya que la comunicación mitocondria-ER se ve alterada en la AD, exacerbando los problemas de regulación del calcio en las neuronas.
2.4 Comunicación entre mitocondria y núcleo
La comunicación entre la mitocondria y el núcleo es esencial para la regulación de los genes que controlan la función mitocondrial. En la AD, esta comunicación se ve interrumpida, lo cual afecta negativamente la expresión de genes mitocondriales, limitando la producción de proteínas esenciales para la función celular y contribuyendo a la disfunción general de las neuronas. El ejercicio parece mejorar esta comunicación mitocondria-núcleo, promoviendo la expresión de genes relacionados con la biogénesis mitocondrial y el mantenimiento de la función mitocondrial. Este efecto ayuda a las neuronas a recuperar parte de su capacidad funcional y mejora su resistencia al daño característico de la AD.
- Mecanismos adicionales: el papel de las exerkinas
Las exerkinas son moléculas producidas y liberadas durante el ejercicio que actúan como mediadores de sus efectos beneficiosos. Estas moléculas tienen funciones importantes en la regulación del metabolismo celular y la señalización mitocondrial, ayudando a activar rutas celulares que protegen contra la neurodegeneración. En la AD, las exerkinas pueden reducir la acumulación de Aβ y p-Tau, disminuir la inflamación y mejorar la salud mitocondrial al activar procesos como la mitofagia y la biogénesis mitocondrial. Estudios en modelos animales han demostrado que las exerkinas producidas durante el ejercicio pueden mejorar la función cognitiva y reducir la progresión de los síntomas de la AD.
- Futuras perspectivas en la investigación del Alzheimer y el ejercicio
Aunque ya existen evidencias sobre los beneficios del ejercicio en la AD, aún se requiere investigar en profundidad cómo ciertas moléculas específicas, como el ALCAT1 y el Piezo1, afectan la función mitocondrial en el contexto de la AD. Estas moléculas juegan roles clave en la regulación de la dinámica mitocondrial y en la respuesta al estrés oxidativo, por lo que podrían representar objetivos terapéuticos novedosos. El ejercicio tiene el potencial de influir en estos factores, pero se necesitan estudios adicionales para comprender plenamente los mecanismos subyacentes y desarrollar intervenciones más efectivas.
El uso de tecnologías avanzadas como la secuenciación de células individuales y la multi-ómica permite explorar en mayor profundidad los cambios moleculares en las neuronas afectadas por la AD. Estas herramientas pueden ayudar a identificar nuevos biomarcadores y objetivos terapéuticos, permitiendo desarrollar intervenciones personalizadas basadas en el estado mitocondrial de cada paciente.
Conclusión
El ejercicio emerge como una intervención accesible y eficaz para mejorar la función mitocondrial en la AD, ofreciendo una estrategia no farmacológica para retrasar la progresión de esta enfermedad debilitante. A través de la mejora de la biogénesis mitocondrial, el transporte intracelular, la mitofagia y la comunicación mitocondria-núcleo, el ejercicio fortalece la salud neuronal y disminuye los efectos neurotóxicos de la acumulación de Aβ y p-Tau. Con el tiempo, se espera que la investigación adicional en torno a los mecanismos moleculares específicos involucrados permita optimizar el diseño de programas de ejercicio terapéuticos que maximicen los beneficios para los pacientes con AD.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2024/11/The-emerging-role-of-exercise-in-Alzheimer.pdf
Referencia completa:
Feng L, Li B, Yong SS, Wen X, Tian Z. The emerging role of exercise in Alzheimer’s disease: Focus on mitochondrial function. Ageing Res Rev. 2024 Nov;101:102486. doi: 10.1016/j.arr.2024.102486. Epub 2024 Sep 6. PMID: 39243893.
