La unión neuromuscular (NMJ) es una estructura subcelular altamente especializada compuesta por compartimentos pre y postsinápticos, rodeada por células de Schwann. Se encuentra entre las terminales de las neuronas motoras y las fibras musculares, convirtiendo eficazmente los impulsos eléctricos neuronales en respuestas contráctiles musculares. Cuando el potencial de acción alcanza la unión neuromuscular (NMJ), el canal de calcio dependiente de voltaje de la terminal nerviosa se activa y el calcio entra en la neurona, desencadenando la liberación de acetilcolina (ACh) desde la terminal nerviosa hacia la hendidura sináptica. Luego, la ACh se une a los receptores de acetilcolina (AChRs) en la membrana postsináptica. En respuesta a la activación del AChR, los miotubos se despolarizan, lo que provoca la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico para desencadenar la contracción muscular y el movimiento. La interacción coordinada entre las terminales nerviosas motoras presinápticas, la hendidura sináptica, los receptores postsinápticos y las células de Schwann que los envuelven forma una sinapsis de transmisión electroquímica eficiente y sofisticada.
Agrina, el receptor relacionado con lipoproteínas de baja densidad 4 (LRP4), la quinasa específica del músculo (MuSK), Dok7 y Rapsyn son esenciales para la formación y el mantenimiento de la NMJ. La agrina, una proteína secretada por la terminal nerviosa, se libera desde las terminales nerviosas hacia la hendidura sináptica, donde se une al LRP4 en la membrana postsináptica, activando MuSK. Con la regulación de Dok7, el complejo LRP4/MuSK activado promueve la agregación y refuerzo de los grupos de AChR en la membrana postsináptica. Estas sinapsis permanecen estables en vertebrados jóvenes, mientras que el envejecimiento introduce una variedad de alteraciones funcionales y morfológicas en las NMJ, como la ramificación de la terminal nerviosa, la fragmentación postsináptica, la reducción de la densidad de AChRs y el desacoplamiento sináptico. Estas adaptaciones morfológicas están asociadas con un declive en la transmisión neuromuscular y la debilidad muscular. La degeneración relacionada con la edad en la NMJ también se correlaciona con ciclos crónicos de denervación e inervación de fibras musculares, lo que conduce a un aumento en la proporción de fibras de tipo I y a la agrupación de fibras.
Típicamente, las fibras de tipo I contienen una mayor proporción de mitocondrias que las fibras de tipo II. Como resultado, una disminución en la capacidad oxidativa puede ser compensada por un cambio fenotípico de fibras tipo I oxidativas hacia un tipo más glucolítico, lo que puede restaurar parcialmente la fuerza muscular y la producción de energía, aunque con el costo de un aumento en la producción de ácido láctico. Este cambio relacionado con la edad hacia el predominio de las fibras de tipo I desencadena cambios morfológicos y funcionales en la NMJ.
Avances recientes en la investigación han llevado a la exploración de varias estrategias, incluidas la fisioterapia, la medicación y el ejercicio, con el objetivo de desacelerar o incluso revertir la degeneración de la NMJ. De estas estrategias, el entrenamiento físico ha suscitado un interés significativo, particularmente en su aplicación en personas mayores. Varios estudios han establecido que la morfología de la NMJ en personas mayores es más susceptible a cambios asociados con la reducción de la actividad física. El ejercicio físico es crucial para mejorar la condición física al aumentar la fuerza muscular, fortalecer la función cardiopulmonar y estimular la actividad metabólica. Sin embargo, la respuesta del cuerpo al ejercicio cambia con la edad. Aunque se ha llegado a un consenso de que el ejercicio físico puede mejorar la NMJ de varias maneras en roedores jóvenes, su eficacia en animales mayores aún debe ser elucidada. Algunos estudios han reportado que el ejercicio induce hipertrofia muscular en ratones jóvenes, pero causa pérdida de peso en los más viejos.
Para comprender de manera integral los efectos del ejercicio sobre la degeneración de la NMJ relacionada con la edad, se realizó una revisión sistemática de los cambios morfológicos, funcionales y de expresión génica en las NMJ después de intervenciones de ejercicio, incluidos aquellos relacionados con las terminales nerviosas, los receptores postsinápticos y las fibras musculares.
La unión neuromuscular (NMJ) es una estructura específicamente diferenciada que conecta las terminales nerviosas motoras presinápticas con los receptores de acetilcolina (AChRs), garantizando una eficiencia óptima en la transmisión. Las membranas pre y postsinápticas muestran una estructura en forma de pretzel, facilitando la conversión de los potenciales eléctricos desde las terminales nerviosas en contracciones musculares. Las fibras musculares de contracción rápida y lenta exhiben morfologías distintas en las NMJ y características de liberación de neurotransmisores diferentes. Con el envejecimiento, la estructura y función de las NMJ se deterioran, lo que lleva a fallos en la transmisión neuromuscular y atrofia muscular. Esto contribuye a la disminución de la masa muscular y de la generación de fuerza, como se ha demostrado en los estudios incluidos en esta revisión. Esta degradación juega un papel crucial en el declive asociado a la edad de la función neuromuscular. Además, se ha observado un aumento en la fragmentación y una reducción en la superposición de las placas terminales con los AChRs y las terminales nerviosas en los músculos de contracción lenta y rápida de animales envejecidos, lo que puede explicar la reducción de la amplitud de la transmisión con la edad.
Los potenciales de placa terminal en miniatura (MEPP) y la despolarización de la placa terminal evocada (EPP) son potenciales de despolarización locales indicativos de la NMJ. La reducción en la amplitud de los MEPP sugiere un menor número de AChRs o una unión más débil entre la ACh y los AChRs. En contraste, un tiempo de decaimiento prolongado de los MEPP implica una actividad reducida de la acetilcolinesterasa (AChE) o una mayor unión entre la ACh y los AChRs. Fahim y sus colegas demostraron que los músculos jóvenes y viejos responden de manera diferente al ejercicio de resistencia, en correspondencia con sus respuestas morfológicas. Además, los cambios morfológicos relacionados con la edad en la motoneurona alfa, parcialmente debidos al estrés oxidativo y la inflamación, ocurren durante el envejecimiento normal. Para contrarrestar la degeneración, las terminales nerviosas presinápticas y los AChRs postsinápticos experimentan una reorganización estructural. Este mecanismo compensatorio, conocido como compensación de la NMJ, juega un papel crucial en el proceso continuo de denervación e inervación nerviosa. Los animales y humanos envejecidos experimentan la denervación a un ritmo más rápido que la reinervación, lo que causa una pérdida permanente de unidades motoras y futura dependencia física.
Deschenes y colaboradores encontraron que la remodelación morfológica de los AChRs precede a las alteraciones relacionadas con la edad en los músculos esqueléticos durante el envejecimiento, lo que incluye un aumento en el área y el perímetro de los AChRs. Por lo tanto, es esencial intervenir y detener el proceso de denervación funcional inducido por la edad. Investigar las alteraciones morfológicas y funcionales de los AChRs puede ayudar a esclarecer los mecanismos detallados y la patogénesis de la degeneración neuromuscular, así como guiar hacia nuevos objetivos terapéuticos para esta enfermedad.
El ejercicio es un enfoque clínico recomendado para mejorar la calidad muscular y el rendimiento físico. Sin embargo, las respuestas al ejercicio cambian con la edad, con alteraciones en la respuesta anabólica que resultan en ganancias limitadas en fuerza y resistencia muscular. El ejercicio promueve diversas respuestas metabólicas y reconfiguraciones morfológicas en las NMJ de ancianos. La reconfiguración morfológica de la NMJ envejecida en respuesta al entrenamiento físico incluye un aumento en el perímetro y número de receptores de ACh. Sin embargo, diferentes patrones de ejercicio influyen de manera distinta en la remodelación de la NMJ envejecida. Las adaptaciones de la NMJ al ejercicio de fuerza parecen ser independientes de los cambios en el perfil de las fibras musculares, lo que sugiere que los estímulos relacionados con el ejercicio contribuyen directamente a los cambios en la NMJ.
Curiosamente, el envejecimiento causó una reorganización significativa de los aspectos celulares de la NMJ, con componentes celulares y subcelulares de las NMJ mostrando sensibilidades opuestas a la influencia del envejecimiento y el entrenamiento físico. Se observaron adaptaciones presinápticas y postsinápticas notables de la NMJ como resultado del envejecimiento a nivel celular general, sin evidencia de adaptación inducida por el ejercicio. En cambio, las variables cuantificadas en las zonas activas de las mismas sinapsis mostraron cambios en respuesta al entrenamiento físico, sin mostrar ninguna sensibilidad a los efectos del envejecimiento. Hasta donde sabemos, este es el primer informe que indica diferentes sensibilidades de componentes específicos de la NMJ a estímulos como el envejecimiento y el entrenamiento físico. En animales mayores, se encontró que el entrenamiento de resistencia tiende a incrementar la masa muscular general, así como una tendencia similar para que las miofibras constituyentes, especialmente aquellas clasificadas como tipo I, sean más grandes que las de animales envejecidos no entrenados. Curiosamente, esto sugiere que el estímulo del entrenamiento de resistencia puede activar vías catabólicas o anabólicas para restaurar las condiciones homeostáticas dentro de las miofibras. Esto resalta la notable regulación de varios mecanismos celulares que permiten que las miofibras se adapten y funcionen de manera óptima durante las tareas que se les asignan.
El camino Agrin-LRP4-MuSK-Dok7-Rapsyn desempeña un papel crucial en la agrupación de AChRs y la maduración de la NMJ. Agrina, un proteoglicano de sulfato de heparán secretado por las terminales nerviosas motoras, se une a LRP4 en la membrana postsináptica. El complejo Agrina/LRP4 activa la fosforilación de MuSK y también recluta a Dok7, lo que induce su fosforilación. El complejo Agrina-LRP4-MuSK-Dok7 se asocia con Rapsyn para promover la formación y mantenimiento de los AChRs. Samuel y colaboradores informaron una disminución de Agrina en las áreas de AChR en ratones envejecidos. Se ha encontrado que las concentraciones de fragmentos de Agrina aumentan en adultos mayores con degeneración neuromuscular en comparación con los controles de edad similar. Los estudios han reportado una disminución en la expresión de Agrina y LRP4 en ratones envejecidos, lo que se correlaciona con la fragmentación de la NMJ y el progreso de la denervación. El exceso de escisión de Agrina por proteasas resulta en la desintegración funcional en la unión neuromuscular durante el envejecimiento. Fragala y sus colegas encontraron un aumento en los fragmentos circulantes de Agrina en respuesta a un entrenamiento de fuerza a corto plazo en adultos mayores.
Estudios previos han señalado que los Wnts pueden unirse al dominio de reconocimiento de carbohidratos extracelulares de MuSK, lo que aumenta los niveles de fosforilación de MuSK. Además, existe evidencia sustancial que sugiere que el ejercicio físico podría mejorar la expresión de Wnts, lo que indica que el ejercicio podría impactar la NMJ a través de la vía de señalización de Wnt. La expresión de Dok7 se reduce significativamente en la vejez, y los estudios incluidos en esta revisión muestran que la expresión de la proteína Dok7 fue significativamente mayor en el grupo de ejercicio que en los ratones sedentarios. Las terapias dirigidas a aumentar el nivel de expresión de Dok7 ofrecen una oportunidad para aliviar la degeneración de la NMJ y el envejecimiento muscular.
Las mitocondrias, críticas para la producción de ATP y la fosforilación oxidativa, pueden volverse disfuncionales, lo que lleva a una mayor producción de ROS (especies reactivas de oxígeno) que puede resultar en denervación nerviosa y degeneración sináptica. Existe una creciente evidencia que sugiere que la disfunción mitocondrial, la fosforilación oxidativa deficiente y la disminución de la desacetilación contribuyen a la degeneración de la NMJ. Numerosos estudios han subrayado la importancia de la disfunción mitocondrial sináptica en la unión neuromuscular. Un modelo de enfermedad mitocondrial reveló que la disfunción mitocondrial obstaculizaba la capacidad locomotora y causaba una morfología aberrante de la NMJ. Por el contrario, se ha demostrado que el ejercicio físico induce adaptaciones morfológicas en las mitocondrias y aumenta su capacidad para producir ATP. A nivel proteico, el ejercicio físico regula de manera efectiva la entrada y oxidación de sustratos, el ciclo del ácido tricarboxílico, la cadena respiratoria y la síntesis de ATP en las mitocondrias. Además, el ejercicio físico influye en la expresión de las sirtuinas en el músculo esquelético, regulando así los cambios en la biogénesis mitocondrial, el metabolismo oxidativo y los sistemas antioxidantes celulares. Sin embargo, se necesitan más estudios para investigar la relación y el mecanismo entre la acetilación mitocondrial y la degeneración de la NMJ.
Existen varias limitaciones en esta revisión. En primer lugar, los artículos incluidos abordaron únicamente los cambios en la NMJ después del ejercicio en personas mayores, lo que no ofrece información sobre los efectos diferenciales del ejercicio en la NMJ a lo largo de los distintos grupos de edad. En segundo lugar, la variabilidad entre los tres estudios clínicos fue sustancial, lo que presentó desafíos para obtener conclusiones consistentes. Tercero, la ausencia de métodos de análisis estandarizados, resultante de los diferentes procedimientos de entrenamiento entre los estudios, podría introducir sesgos en la interpretación de los resultados. Por último, debido a la heterogeneidad de los datos entre los estudios incluidos, no se pudo realizar un metaanálisis.
En conclusión, esta revisión sistemática tuvo como objetivo explorar el efecto del ejercicio en la NMJ envejecida. Esta degeneración implica cambios a nivel génico y proteico. Como una vía clave para formar y estabilizar los grupos de AChRs, el camino Agrina-LRP4-MuSK-Dok7 sufre una degradación en el músculo esquelético envejecido. La degradación de la señalización de Wnt en el músculo envejecido inhibe la remodelación de la NMJ, acelerando así su degeneración. El estrés oxidativo mitocondrial exacerba el deterioro metabólico de las NMJ durante el envejecimiento. El entrenamiento físico incrementa la ramificación de la terminal nerviosa, el área total, la longitud de la terminal nerviosa y la complejidad de la ramificación del compartimento presináptico, y se han mostrado efectos similares en el compartimento postsináptico. Se ha demostrado que el ejercicio físico promueve la hipertrofia de la NMJ y acelera el proceso de remodelación en personas mayores, lo que potencialmente mitiga la degradación de la NMJ y, por lo tanto, alivia la progresión de la degeneración neuromuscular. El tipo de ejercicio afecta la respuesta adaptativa de la NMJ, y los efectos del entrenamiento de resistencia aeróbica parecen ser más pronunciados que los del entrenamiento de fuerza. Las diferentes edades utilizadas también pueden haber afectado los resultados y la comparación entre estudios. Por lo tanto, el ejercicio físico podría mitigar potencialmente la degradación de la NMJ en los ancianos, aliviando así la progresión de la degeneración neuromuscular. Sin embargo, los mecanismos involucrados en el ejercicio, como el estrés oxidativo mitocondrial y la regulación de las vías relacionadas con Wnt, no se han elucidado claramente. Además, el impacto de combinar el ejercicio con la suplementación nutricional en la NMJ envejecida merece una mayor investigación.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2024/09/Ejercicio-Placa-motora-y-envejecimiento.pdf
Referencia completa:
Wang Q, Cui C, Zhang N, Lin W, Chai S, Chow SK, Wong RMY, Hu Y, Law SW, Cheung WH. Effects of physical exercise on neuromuscular junction degeneration during ageing: A systematic review. J Orthop Translat. 2024 May 23;46:91-102. doi: 10.1016/j.jot.2024.03.007.
