Chung E, Mo H, Wang S, Zu Y, Elfakhani M, Rios SR, Chyu MC, Yang RS, Shen CL. Potential roles of vitamin E in age-related changes in skeletal muscle health. Nutr Res. 2018 Jan;49:23-36. doi: 10.1016/j.nutres.2017.09.005.
La sarcopenia, la pérdida degenerativa de masa muscular y fuerza asociada al envejecimiento, generalmente comienza en la quinta década de la vida [1-3]. El Informe del Grupo de Trabajo Europeo sobre Sarcopenia en Personas Mayores define la sarcopenia como la combinación de baja masa muscular (por ejemplo, > 2 desviaciones estándar por debajo de la media de adultos jóvenes, de 18 a 39 años del mismo sexo y grupo étnico) y baja fuerza muscular (por ejemplo, fuerza de agarre <30 kg en hombres o <20 kg en mujeres) o baja capacidad física (por ejemplo, velocidad de la marcha <1 m/s en hombres o <0.8 m/s en mujeres) [2]. La prevalencia de sarcopenia es del 5% al 13% en la población de 60 a 70 años y del 11% al 50% en aquellos mayores de 80 años [4]. Según la Organización Mundial de la Salud, para 2050, aproximadamente 2 mil millones de personas en todo el mundo tendrán 60 años o más, y aproximadamente 400 millones tendrán 80 años o más [1], lo que convierte a la sarcopenia en un problema de salud potencialmente grave. La sarcopenia puede afectar la movilidad en los ancianos, aumentar el riesgo de hospitalización y los costos de atención médica, y crear una gran carga económica para la sociedad. Un estudio de cohorte encontró que la duración promedio de la hospitalización para pacientes ancianos sarcopénicos (13.4 días) debido a lesiones agudas o enfermedades fue 4 días más que aquellos sin sarcopenia (9.4 días) [5]. La prevalencia de readmisión (27%) para pacientes ancianos con sarcopenia es mucho mayor que la (10%) para pacientes sin sarcopenia; lo primero va acompañado de una mayor tasa de mortalidad en el seguimiento de 6 meses [5]. La prevalencia de sarcopenia es del 64.2% en hombres mayores y del 31.3% en mujeres mayores, mientras que el riesgo atribuible poblacional para la discapacidad física debido a la sarcopenia moderada y grave es del 85.6% en hombres mayores y del 26% en mujeres mayores [6,7]. La sarcopenia no es completamente prevenible, pero comprender las alteraciones asociadas a la edad en el músculo esquelético es fundamental para mejorar la calidad de vida en general, y así reducir la carga económica para aquellos afectados por la sarcopenia. Estudios recientes sugieren que la vitamina E, un término colectivo para tocoferoles y tocotrienoles, puede desempeñar un papel importante en la salud del músculo esquelético y tener un gran potencial para mitigar la progresión de la sarcopenia [8,9]. En esta revisión, resumimos los estudios celulares, animales, epidemiológicos y observacionales y los ensayos clínicos de tocoferoles y tocotrienoles en la salud del músculo esquelético, discutimos sus posibles mecanismos de acción y exploramos futuras direcciones de la investigación translacional sobre vitamina E y sarcopenia. Hipotetizamos que la suplementación con tocoferoles y tocotrienoles atenúa la sarcopenia al mitigar el estrés oxidativo y la inflamación mientras aumenta la capacidad regenerativa del músculo.
Anatomía y fisiopatología del músculo esquelético
Los músculos esqueléticos constituyen del 45% al 55% del peso corporal total y desempeñan roles críticos en el movimiento, la postura y la regulación del metabolismo [10]. Los músculos esqueléticos se clasifican por sus propiedades contractiles (fibras de contracción lenta vs. contracción rápida), isoformas de cadena pesada de miosina (tipo I y II), actividades enzimáticas y características metabólicas [10]. Las fibras de contracción lenta (tipo I) exhiben una capacidad de generación de fuerza más baja, un tiempo más largo para generar tensión máxima y una velocidad de acortamiento menor que las fibras de contracción rápida (tipo II) [10]. Las fibras de contracción lenta, tipo I, contienen una gran cantidad de mioglobina, capilares, lípidos y mitocondrias y dependen en gran medida de la fosforilación oxidativa [11]. Las fibras de contracción rápida, tipo II, se clasifican en tipo IIa, IIx(d) y IIb según sus propiedades cinéticas en orden de velocidad de acortamiento rápida a más rápida (IIa < IIx(d) < IIb) [12]. Las fibras de tipo IIa son fibras intermedias que utilizan tanto las vías oxidativas como glicolíticas para generar energía, mientras que las de tipo IIx(d) y IIb son fibras glicolíticas [13]. Además, las fibras de tipo I son reclutadas principalmente para actividades diarias y durante el ejercicio ligero, mientras que las fibras de tipo II se reclutan cuando se requiere que los músculos generen una mayor fuerza, como en el ejercicio de alta intensidad [13]. Aunque los roedores expresan todos los tipos de fibras (es decir, I, IIa, IIx(d) y IIb), los humanos no expresan fibras IIb [10]. El músculo esquelético es en gran medida de fibras híbridas [14], que expresan una mezcla de varias isoformas diferentes de cadena pesada de miosina dentro del músculo. Por ejemplo, el músculo sóleo, ubicado profundamente en la pantorrilla de la pierna, consiste principalmente en fibras de tipo I complementadas con fibras de tipo IIa. El músculo plantar, ubicado en el compartimento posterior superficial de la pierna, consiste principalmente en fibras de tipo IIb con pequeñas porciones de fibras de tipo I y IIa [15]. El músculo gastrocnemio, un gran músculo posterior de la pantorrilla, y el músculo vasto lateral, un músculo del muslo, son mezclas de fibras de tipo I, IIa y IIx [16]. La sarcopenia es inducida por múltiples factores, incluida la atrofia muscular, las transiciones de tipo de fibra muscular esquelética y la capacidad de regeneración muscular deteriorada [7,17-19]. Desde el nacimiento hasta los 30 años, los músculos esqueléticos crecen y se desarrollan ya que la tasa de síntesis de proteínas es mayor que la tasa de degradación de proteínas. El envejecimiento se asocia con un declive progresivo en la masa muscular, el área transversal, el número de fibras y la función [4-7,17]. La masa muscular disminuye aproximadamente un 12.9% en hombres y un 5.3% en mujeres por década y se acompaña de una disminución en la fuerza muscular para ambos sexos (10–15% en hombres, 2% en mujeres por década) [2,8]. Un estudio longitudinal de 5 años en adultos mayores demuestra que la debilidad muscular se produce a una tasa sustancialmente más rápida que la pérdida de masa muscular, y ganar masa muscular no previene completamente la pérdida de fuerza muscular asociada a la edad [20]. Por lo tanto, la pérdida de fuerza muscular asociada a la edad, a menudo llamada dinapenia, no se debe únicamente a la pérdida de masa muscular.
La unión neuromuscular, una sinapsis química entre una rama de un neurona motora y una fibra muscular, inicia la contracción muscular [9]. Con el envejecimiento, el número de neuronas motoras disminuye gradualmente [10] y la denervación muscular, particularmente en la unidad motora tipo II, aumenta con la reinervación colateral de las fibras musculares tipo I [21,22]. Las células satélite son células madre musculares que típicamente permanecen en estado quiescente en el músculo adulto [23]. Cuando las células musculares sufren lesiones o daños, las células satélite juegan un papel importante en la regeneración de las células musculares [12]. La disminución del número de células satélite y su incapacidad para mantener el estado quiescente en las fibras tipo II también contribuyen a la pérdida asociada a la edad de las fibras tipo II [20,24], incluida la disminución de la velocidad de acortamiento bajo una carga dada y las propiedades de producción de potencia disminuidas [25].
A nivel de la fibra muscular individual, la sarcopenia se asocia con la atrofia de las fibras tipo II, mientras que las fibras tipo I permanecen mucho menos afectadas [26-28]. Dentro de las fibras tipo I, la generación máxima de fuerza y la velocidad se reducen con el envejecimiento [29]. Un estudio previo de muestras de biopsia muscular humana demostró que los niveles de transcripción significativamente disminuidos de las isoformas tipo IIa y IIx, pero no de la tipo I, atribuyen a tasas de síntesis más bajas de las fibras tipo II con la edad [30]. Aunque las fibras tipo I dependen en gran medida del metabolismo oxidativo, las fibras tipo II generan más radicales libres por cada molécula de oxígeno utilizada en comparación con las fibras tipo I [11,31]. Una vez que las fibras tipo II están dañadas, son más difíciles de regenerar debido a la disfunción de las células satélite en el músculo envejecido.
El estrés oxidativo aumentado, la inflamación y la disfunción mitocondrial contribuyen a la denervación neuromuscular, especialmente en las fibras tipo II y la muerte de las fibras musculares [32]. Los daños causados por los radicales libres pueden desencadenar citocinas proinflamatorias, como interleucina (IL)-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Un estado proinflamatorio de bajo grado, manifestado por concentraciones más altas de citocinas proinflamatorias y proteínas de fase aguda, es común entre los adultos mayores, lo que sugiere que el estado proinflamatorio puede tener una consecuencia a largo plazo de la atrofia muscular asociada a la edad y una menor función en los ancianos [13]. El aumento del estrés oxidativo y la inflamación en el músculo contribuyen a cambios estructurales y funcionales de las mitocondrias, el orgánulo importante para el suministro de energía, la regulación redox y la apoptosis [33].
Además, la disfunción mitocondrial conduce a la disfunción de neuronas motoras, neuromusculares y satélite y la atrofia de las fibras tipo II [32,34-36]. Por ejemplo, los sujetos ancianos sedentarios, en contraste con los sujetos ancianos altamente entrenados, producen un perfil genético que es consistente con un estrés oxidativo elevado, lo que conduce a la disfunción mitocondrial del músculo [37]. Además, el coactivador 1-alfa del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PGC-1α), un regulador maestro de la biogénesis mitocondrial, disminuye significativamente en el músculo sóleo de ratas viejas [38,39] y en el músculo vasto lateral de sujetos mayores (>65 años) en comparación con sujetos jóvenes [37].
Los complejos cambios en la morfología mitocondrial (aumento de la fusión y/o disminución de la fisión) con la edad podrían interferir con la función mitocondrial y la mitofagia [35]. La eliminación, mutación y el desarrollo concurrente de anormalidades en la cadena de transporte de electrones mitocondriales conducen a la apoptosis y la necrosis, contribuyendo a la atrofia de las fibras musculares, la rotura, la pérdida de fibras, así como la muerte de neuronas motoras [40]. Por lo tanto, restaurar el equilibrio oxidativo y aliviar la inflamación y la disfunción mitocondrial pueden prevenir o retrasar el inicio de la sarcopenia [41]. Recientemente, la vitamina E ha ganado atención por su impacto potencial en la sarcopenia debido a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias [42,43].
La vitamina E, compuesta por tocoferoles y tocotrienoles, desempeña un papel crucial en la absorción, distribución, metabolismo y excreción dentro del cuerpo. Estos compuestos se clasifican en dos subgrupos: los tocoferoles, que tienen una cadena lateral saturada y se encuentran en todas las especies vegetales, y los tocotrienoles, con una cadena lateral insaturada, presentes solo en ciertas plantas como el annatto y la palma. Ambos subgrupos incluyen cuatro isómeros (α, β, γ y δ), y su metabolismo ha sido estudiado ampliamente en diferentes especies, incluyendo humanos.
La vitamina E es absorbida principalmente en el intestino delgado y transportada a través del sistema linfático antes de entrar en la circulación sanguínea. Su liposolubilidad facilita la acumulación en tejidos ricos en grasas como el tejido adiposo, el hígado y el corazón. El metabolismo de los tocoferoles involucra procesos de oxidación y conjugación en el hígado, seguido de la excreción a través de la bilis, la orina o las heces.
En cuanto a la función muscular, la vitamina E tiene un impacto significativo en la prevención de la atrofia muscular y la mejora de la reparación de las membranas en múltiples modelos experimentales, incluidos estudios in vitro e in vivo. El α-tocoferol, en particular, ha demostrado ser eficaz en la mejora de la defensa antioxidante, la reducción de la oxidación y la supresión del estrés oxidativo. Además, reduce la degradación de proteínas y regula al alza los antioxidantes en el músculo esquelético, evidenciando su papel protector contra las condiciones prooxidantes y proinflamatorias.
Los estudios transversales y longitudinales en humanos también han correlacionado niveles más altos de α-tocoferol plasmático con mejor función muscular y menor fragilidad en poblaciones ancianas. Estos efectos son consistentes con la supresión observada de biomarcadores de estrés oxidativo y marcadores inflamatorios en estudios en animales.
Por otro lado, los tocotrienoles, aunque menos estudiados, han mostrado promover la proliferación de mioblastos y la diferenciación miogénica, lo que sugiere un potencial terapéutico en el tratamiento de la senescencia muscular y la mejora de la función muscular durante el ejercicio. Además, los tocotrienoles mejoran la capacidad antioxidante, lo que podría ser crucial para mitigar el deterioro funcional durante el envejecimiento y en condiciones patológicas asociadas a la oxidación y la inflamación.
Finalmente, es fundamental continuar investigando los efectos específicos de los tocotrienoles, diferenciados de los tocoferoles, en las propiedades del músculo esquelético, especialmente en el contexto de la sarcopenia en ancianos. Esto podría ayudar a diseñar estrategias de suplementación más efectivas para mejorar la salud muscular y la calidad de vida en las poblaciones envejecidas.
Mecanismos plausibles de cómo la vitamina E mitiga la disfunción muscular esquelética asociada con la edad.
Muchas líneas de investigación sugieren que la vitamina E puede retardar el envejecimiento del músculo esquelético a través de los siguientes posibles mecanismos: 1) atenuar el estrés oxidativo y suprimir la inflamación al mejorar la capacidad antioxidante; 2) mejorar la reparación de membranas y aumentar la supervivencia del músculo esquelético lesionado al mitigar la formación de fosfolípidos oxidados; 3) mejorar la eficiencia energética mitocondrial; 4) disminuir el uso de glucógeno en el músculo esquelético, mientras se aumenta la oxidación de grasas; 5) mejorar la capacidad de regeneración muscular; y 6) estabilizar la estructura de la insulina y mejorar la sensibilidad a la insulina del músculo esquelético.
En resumen, los estudios existentes, tanto in vitro como in vivo, epidemiológicos y clínicos, sugieren que la vitamina E puede mitigar la sarcopenia, un trastorno muscular esquelético importante en los ancianos. Estudios previos demuestran que los efectos beneficiosos de la vitamina E, incluidas sus actividades antioxidantes, antiinflamatorias y regenerativas, pueden atenuar la sarcopenia. Si bien el α-tocoferol es el ingrediente principal en la formulación actual de la vitamina E, algunos estudios sugieren que los tocotrienoles poseen una capacidad antioxidante superior y otras funciones biológicas independientes de los antioxidantes que no comparten los tocoferoles. Sin embargo, existe evidencia limitada sobre la diferencia en la salud esquelética entre los tocoferoles y los tocotrienoles. Aún se desconoce si los mecanismos de acción diferenciales de los tocoferoles y los tocotrienoles juegan un papel en su protección contra la sarcopenia.
Se observó que las dosis de tocoferoles utilizadas en los estudios in vitro están por debajo [77,125] y por encima [65,77] de la concentración fisiológica de tocoferoles en humanos (aproximadamente 20-30 μM), y aquellas utilizadas en estudios animales y clínicos han utilizado en su mayoría dosis que exceden los niveles de ingesta dietética recomendada (RDA) para humanos. Se observaron patrones similares de dosis para los tocotrienoles en estudios celulares y animales. Sin embargo, todavía no hay un nivel establecido de RDA de tocotrienoles para humanos. Las dosis de tocoferoles utilizadas en los estudios clínicos estaban bien dentro del nivel de ingesta tolerable superior de vitamina E de 1000 mg/día. Un estudio reciente informó que no hubo toxicidad del δ-tocotrienol en dosis de hasta 1600 mg/día en sujetos adultos sanos. Una dieta humana típica probablemente proporcione suficientes tocoferoles, pero no tocotrienoles. Debido a la escasez de tocotrienoles en la dieta típica, es probable que las dosis de tocotrienoles utilizadas en los estudios clínicos solo se logren con suplementos. Para un adulto, la RDA de vitamina E (α-tocoferol) es de 15 mg o 22.4 UI. En consonancia con los hallazgos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES), que la mayoría de las personas en los EE. UU. consumen menos del nivel de RDA de vitamina E, varios estudios mostraron una alta prevalencia de deficiencia de vitamina E en la población anciana estadounidense, lo que potencialmente contribuye a la miopatía esquelética y la fragilidad debido a la pérdida de fuerza muscular.
Varias cuestiones han desafiado la realización de ensayos clínicos aleatorizados que examinen el papel de la suplementación con vitamina E en personas con sarcopenia. En primer lugar, la deficiencia de vitamina E en términos de función muscular y sarcopenia debe definirse. Es posible que se necesiten biomarcadores adicionales para la ingesta de vitamina E, como la relación de α-tocoferol a lípidos totales o la concentración de α-tocoferol plaquetario, para ser validados para la práctica clínica. En segundo lugar, el α-tocoferol no representa los efectos de diversas formas de vitamina E contra el envejecimiento muscular. Algunos estudios han mostrado los beneficios de los tocotrienoles que no son compartidos por los tocoferoles. La selección de isoformas más efectivas de vitamina E para la salud muscular y la dosis y el período de tratamiento óptimos son todos importantes. Finalmente, los eventos moleculares y celulares impulsados por la vitamina E en la protección contra la sarcopenia deben ser investigados más a fondo.
Los estudios existentes tienen varias limitaciones. La mayoría de los estudios animales disponibles que muestran aumentos inducidos por la vitamina E en la masa y fuerza muscular esquelética han utilizado animales jóvenes, que no necesariamente son aplicables a la sarcopenia en los ancianos. La modulación mediada por la vitamina E del número y función de las células satélite y los efectos de la anti-oxidación y la anti-inflamación en la denervación de unidades motoras asociada con la edad y la pérdida de fibras de tipo II, actualmente mostrados en estudios celulares, deben extenderse a estudios en animales y humanos. Se necesitan futuros ensayos clínicos a largo plazo y, en última instancia, intervenciones comunitarias con tamaños de muestra adecuados para ilustrar los mecanismos subyacentes de acción de los tocotrienoles y tocoferoles, determinar el momento, las dosis y los métodos adecuados de administración de la vitamina E y aumentar la biodisponibilidad de la vitamina E, especialmente los tocotrienoles. La evaluación del estado de vitamina E a través de la validación de biomarcadores y la evaluación de su eficacia mediante tecnología de imagen avanzada y enfoques en nutrigenómica y metabolómica ayudaría a elucidar aún más el potencial de la vitamina E en la prevención y/o tratamiento de la sarcopenia.
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