La relación entre la demencia y la depresión, dos trastornos altamente prevalentes que no solo coexisten con frecuencia, sino que comparten mecanismos biológicos comunes. Este trabajo profundiza en el papel del ejercicio físico como estrategia terapéutica no farmacológica capaz de modular dichos mecanismos.

Desde una perspectiva epidemiológica, la demencia constituye una de las principales causas de discapacidad neurológica a nivel mundial, con una prevalencia creciente debido al envejecimiento poblacional. Paralelamente, la depresión afecta a cientos de millones de personas y es especialmente frecuente en población anciana. Un aspecto clave que destaca el artículo es que la depresión no solo coexiste con la demencia, sino que puede actuar como un factor de riesgo y marcador precoz de su desarrollo. De hecho, los síntomas depresivos pueden preceder al deterioro cognitivo leve y a la aparición de demencia, lo que refuerza la idea de una continuidad fisiopatológica entre ambas condiciones.

En este contexto, los autores plantean que ambas patologías comparten mecanismos centrales que explican su interrelación. Entre ellos, destacan tres ejes principales: la disfunción del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA), la atrofia cerebral asociada al deterioro cognitivo y la neuroinflamación.

El eje HPA es un sistema clave en la respuesta al estrés. Su activación sostenida conduce a un aumento crónico de glucocorticoides, especialmente cortisol, lo que se ha asociado tanto con depresión como con demencia. Niveles elevados de cortisol no solo afectan negativamente a funciones cognitivas como la memoria, sino que también se relacionan con atrofia del hipocampo y mayor acumulación de beta-amiloide, uno de los principales marcadores patológicos de la enfermedad de Alzheimer. Además, la hiperactivación del eje HPA altera la conectividad entre el hipocampo y la corteza prefrontal, comprometiendo procesos cognitivos superiores y regulación emocional. Este conjunto de alteraciones sugiere que el estrés crónico actúa como un elemento central en la convergencia de ambas enfermedades.

El segundo mecanismo compartido es el deterioro cognitivo asociado a la atrofia cerebral, especialmente en el hipocampo. Esta estructura es fundamental tanto para la memoria como para la regulación emocional. En ambas patologías se observa una reducción de su volumen, lo que se relaciona con una disminución de la neurogénesis y de la plasticidad sináptica. Factores como el exceso de glucocorticoides y la reducción de factores neurotróficos como el BDNF contribuyen a este proceso. Además, se destaca el papel de la enzima GSK-3β, cuya sobreactivación favorece la hiperfosforilación de tau, el aumento de beta-amiloide y el deterioro cognitivo. Este punto es especialmente relevante, ya que conecta mecanismos moleculares clásicos de la enfermedad de Alzheimer con alteraciones observadas en la depresión.

El tercer eje fisiopatológico es la neuroinflamación. En ambas enfermedades se observa una activación crónica del sistema inmune en el sistema nervioso central, caracterizada por la activación de microglía y astrocitos y la liberación de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α. Este estado inflamatorio contribuye a la disfunción sináptica, la reducción del BDNF y la muerte neuronal. Además, la activación del inflamasoma NLRP3 emerge como un mecanismo clave en la perpetuación de la inflamación y el daño neuronal. La evidencia sugiere que la neuroinflamación no solo es consecuencia, sino también motor de la progresión tanto de la depresión como de la demencia.

En cuanto al abordaje terapéutico, el artículo revisa las estrategias farmacológicas actuales, señalando sus limitaciones. En la demencia, los tratamientos disponibles (como los inhibidores de la acetilcolinesterasa) tienen efectos modestos y no curativos. En la depresión, aunque existen múltiples opciones farmacológicas, aproximadamente un 30% de los pacientes no logra remisión. Además, algunos tratamientos pueden incluso asociarse a deterioro cognitivo a largo plazo. Este escenario refuerza la necesidad de intervenciones complementarias.

Es aquí donde el ejercicio físico adquiere un papel central. Los autores lo presentan como una intervención no farmacológica con capacidad para actuar sobre múltiples mecanismos implicados en ambas patologías. A nivel sistémico, el ejercicio reduce factores de riesgo como la obesidad, la diabetes o la hipertensión, que contribuyen al desarrollo de demencia y depresión. Pero más relevante aún es su impacto directo sobre el cerebro.

El ejercicio modula el eje HPA, reduciendo la respuesta al estrés y normalizando los niveles de cortisol a largo plazo. Aunque el ejercicio agudo aumenta el cortisol, el entrenamiento regular mejora la capacidad de adaptación al estrés, disminuyendo la reactividad del eje HPA. Este efecto es clave para contrarrestar uno de los principales mecanismos patológicos compartidos.

A nivel estructural y funcional, el ejercicio ha demostrado aumentar el volumen del hipocampo y mejorar la función cognitiva. Estudios en humanos muestran que programas de ejercicio aeróbico pueden revertir parcialmente la pérdida de volumen hipocampal asociada al envejecimiento. Este efecto se relaciona con un aumento del BDNF, que favorece la neurogénesis, la plasticidad sináptica y la supervivencia neuronal. Además, el ejercicio mejora la conectividad cerebral y la función de la corteza prefrontal, lo que impacta tanto en la cognición como en la regulación emocional.

Otro aspecto relevante es el papel de las “exerkinas”, moléculas liberadas durante el ejercicio, como la irisina, el IGF-1 o el VEGF. Estas sustancias median la comunicación músculo-cerebro y contribuyen a los efectos neuroprotectores del ejercicio. En particular, la irisina ha sido identificada como un mediador clave en la mejora de la función cognitiva, ya que estimula la expresión de BDNF y promueve la neuroplasticidad.

Finalmente, el ejercicio también ejerce efectos antiinflamatorios, reduciendo la activación microglial y la producción de citocinas proinflamatorias. Este efecto contribuye a romper el círculo vicioso de inflamación y daño neuronal presente en ambas enfermedades.

En conjunto, el artículo plantea una visión integradora en la que depresión y demencia no deben entenderse como entidades aisladas, sino como procesos interconectados que comparten bases biológicas comunes. El ejercicio físico emerge como una intervención capaz de actuar simultáneamente sobre estos mecanismos, lo que lo convierte en una herramienta terapéutica de gran valor tanto en la prevención como en el tratamiento.

Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2026/03/Shared-Mechanisms-in-Dementia-and-Depression.pdf

Referencia completa del artículo:

Borges de Souza P, Rodrigues ALS, De Felice FG. Shared Mechanisms in Dementia and Depression: The Modulatory Role of Physical Exercise. J Neurochem. 2025 Aug;169(8):e70185. doi: 10.1111/jnc.70185. PMID: 40757845; PMCID: PMC12320575.