Señales de envejecimiento: Los beneficios del ejercicio físico

Aging Hallmarks: The Benefits of Physical Exercise (pdf original)
Rebelo-Marques A, De Sousa Lages A, Andrade R y col
Front Endocrinol (Lausanne). 2018 May; 9:258. doi: 10.3389/fendo.2018.00258

Introducción
El envejecimiento es un proceso complejo e intraindividual, generalmente definido como una pérdida progresiva dependiente del tiempo de la integridad fisiológica del individuo, que eventualmente conduce a un deterioro de la función física. Dentro de esta línea, el daño molecular y celular acumulado a lo largo de la vida del individuo a menudo conduce a condiciones patológicas asociadas con la edad y por lo tanto los hace más propensos a la muerte.

Comprender los mecanismos celulares y moleculares específicos implícitos en el envejecimiento sigue representando uno de los problemas más complejos e integrales que la investigación biológica aún tiene que superar.

A pesar de cientos de teorías exploradas y desarrolladas, ni una sola explica completa y exhaustivamente el proceso de envejecimiento. Tradicionalmente, el envejecimiento no se veía como una adaptación o fenómeno genéticamente programado. Más recientemente, las corrientes biológicas apuntan a dos teorías principales: el envejecimiento programado y el daño o las teorías basadas en errores. El primero sugiere un deterioro programado biológico intrínseco de la capacidad estructural y funcional de las células humanas. Este último destaca el daño acumulado a los organismos vivos que conduce al envejecimiento intrínseco. No obstante, generalmente se prefiere una combinación de estas teorías. En este sentido, López-Otín et al., en una revisión del estado del arte, propuso nueve señales celulares y moleculares que contribuyen al proceso del envejecimiento, incluyendo (1) inestabilidad genómica, (2) desgaste de los telómeros, (3) alteraciones epigenéticas, (4) pérdida de proteostasis, (5) detección de nutrientes desregulada, (6) disfunción mitocondrial, (7) senescencia celular, (8) agotamiento de células madre y (9) comunicación intercelular alterada (Figura 1). Estas señales deben expresarse durante el envejecimiento normal, con su agravamiento experimental acelerando el proceso de envejecimiento, y en contraste, su mejoramiento experimental retarda el proceso de envejecimiento normal, aumentando así las expectativas de una vida saludable.

Con un aumento de la esperanza de vida y las comorbilidades asociadas al envejecimiento, ha surgido un desafío creciente para hacer que las personas mayores sean físicamente activas y funcionalmente independientes hasta el resto de sus vidas. Junto con las nueve señales celulares y moleculares indicadas anteriormente, se sabe que el envejecimiento se correlaciona con varios deterioros cardiovasculares, cardiorrespiratorios, musculoesqueléticos, metabólicos y cognitivos. En este sentido, la actividad física regular en la población de mayor edad, especialmente aeróbica y de fuerza, desempeña un papel importante a nivel multisistémico, previene la atrofia muscular grave, mantiene la capacidad cardiorrespiratoria y la función cognitiva, impulsa la actividad metabólica y mejora o mantiene la independencia funcional.

Dentro de esta línea, Garatachea et al. y Nelson et al. hicieron un resumen sobresaliente de los efectos antienvejecimiento específicos del ejercicio físico en el sistema multinivel, que incluyen (1) aumentar la neurogénesis y atenuar la neurodegeneración y las alteraciones cognitivas; (2) disminuir los niveles de presión arterial y aumentar numerosas funciones cardiovasculares, tales como gasto cardíaco máximo, flujo sanguíneo regional y volumen sanguíneo, regulación de fluidos corporales, función endotelial y autonómica, tono vagal y variabilidad de la frecuencia cardíaca, y preacondicionamiento cardíaco; (3) mejorar la función respiratoria aumentando la ventilación y el intercambio de gases; (4) mejorar la función metabólica al aumentar la tasa metabólica en reposo, la síntesis de proteínas musculares y la oxidación de grasas; y (5) aumentar la función muscular y, posteriormente, la composición corporal al mejorar la fuerza y ​​la resistencia muscular, mantener o recuperar el equilibrio, el control motor y la movilidad articular, así como reducir el peso y la adiposidad regional y aumentar la masa muscular y la densidad ósea. Además, el ejercicio físico tiene un impacto antienvejecimiento positivo a nivel celular, y su rol específico en cada señal de envejecimiento se describe a continuación.

Efectos del ejercicio físico en cada señal celular

Inestabilidad genómica
La acumulación de daño genético a lo largo de la vida tiene un papel importante en el proceso de envejecimiento. La inestabilidad genómica causada por factores exógenos (físicos, químicos y biológicos) y endógenos [errores de replicación del ácido desoxirribonucleico (ADN), reacciones hidrolíticas espontáneas y especies reactivas del oxígeno (ROS)], a menudo resultan en mutaciones, translocaciones, ganancias y pérdidas cromosómicas, acortamiento de los telómeros y alteración genética.

En este sentido, varios eventos celulares contribuyen a la inestabilidad genómica y, posteriormente, al envejecimiento, incluidas mutaciones somáticas de ADN nuclear, mutaciones y eliminaciones en el ADN mitocondrial envejecido (ADNmt) y defectos en la lámina nuclear.

El ejercicio juega un papel en el mantenimiento de la estabilidad genómica. En los modelos de roedores, el ejercicio aeróbico mejora los mecanismos de reparación del ADN y el factor nuclear kappa B (NF-kB) y la señalización del peroxisoma proliferador activado del receptor-γ coactivador 1α-(PGC-1α). Además, aumenta la reparación del ADN y disminuye el número de aductos de ADN (hasta 77%), relacionados con el envejecimiento y varios factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Además, un programa de entrenamiento de fuerza de seis meses en una población anciana institucionalizada mostró una tendencia a reducir la frecuencia celular con micronúcleos (~ 15%) y el número total de micronúcleos (~ 20%), lo que conduce a una mayor resistencia contra la inestabilidad genómica. En un metanálisis que comprende datos de 478 elementos genéticos (387 genes únicos) asociados con el ejercicio de 1580 individuos, 238 de 387 genes disminuyeron en el porcentaje de metilación del ADN después del ejercicio físico entre personas mayores. Más específicamente, los genes que presentaron disminuciones de la metilación del ADN se asociaron con una red de genes de ácido micro ribonucleico (miARN) supresor del cáncer.

Desgaste de los telómeros
Los telómeros son estructuras complejas de ribonucleoproteína que protegen la integridad del ADN portador de información durante todo el ciclo celular, evitando la pérdida de ADN cromosómico en el par de bases durante la división celular. En divisiones celulares consecutivas, la longitud de los telómeros disminuye de forma natural hasta un tamaño crítico mínimo, lo que impide una mayor división celular, causando senescencia celular o apoptosis, también conocido como el problema de replicación final. La telomerasa, como una enzima con una unidad catalítica, responde al problema de replicación final, promoviendo el alargamiento de los telómeros.

Sin embargo, el hecho de que la mayoría de las células somáticas de mamíferos no expresan esta enzima explica la pérdida progresiva de los extremos de los cromosomas terminales, así como la capacidad proliferativa limitada observada en algunas células cultivadas in vitro. Esta deficiencia de enzimas en humanos se ha relacionado con manifestaciones prematuras de enfermedades crónicas especialmente relacionadas con la escasa capacidad de regeneración tisular (como fibrosis pulmonar, disqueratosis congénita o anemia aplástica). El acortamiento de los telómeros se describe durante el envejecimiento normal en células humanas y de ratones. El hecho de que la longitud de los telómeros disminuye con el envejecimiento, lo que contribuye al proceso normal de senescencia celular, sugiere que este podría ser un marcador potencial para el envejecimiento biológico. Por otra parte, la longitud de los telómeros leucocitarios también se asocia positivamente con una serie de años de vida sana, asociada con numerosas enfermedades crónicas y sus complicaciones y con el riesgo de mortalidad principalmente a edades más tempranas.

Curiosamente, la evidencia reciente apoya que la activación de la telomerasa puede revertir el envejecimiento, es decir, en el envejecimiento prematuro de ratones deficientes en telomerasa cuando la enzima se reactiva genéticamente. La relación entre la actividad física y el envejecimiento saludable está bien reconocida, pero la asociación entre la actividad física y la longitud de los telómeros sigue sin estar clara. El envejecimiento induce la acumulación de daños en el ADN, especialmente en algunas regiones cromosómicas particularmente sensibles, como los telómeros, y los datos recientes sugieren que la actividad física puede jugar un papel protector contra el desgaste de los telómeros relacionado con el estrés. Aunque el mecanismo potencial no está claro, el ejercicio exhibe un impacto favorable en la longitud de los telómeros, especialmente en un patrón crónico y particularmente en individuos mayores que antagonizan los típicos decrementos inducidos por la edad en el desgaste de los telómeros. Se han discutido varios mecanismos potenciales que relacionan el ejercicio y la disminución de la longitud de los telómeros con los cambios en la actividad de la telomerasa, la inflamación, el estrés oxidativo y la disminución del contenido de células satélite del músculo esquelético.

El ejercicio se asoció con una regulación positiva de las proteínas protectoras (como el factor telomérico de repetición 2) y las proteínas de la vía de reparación del ADN (como las proteínas Ku) y una regulación negativa de las proteínas reguladoras negativas de la progresión del ciclo celular (p16) en atletas de mediana edad. Además, aunque aumenta el estrés oxidativo, el ejercicio físico continuo se asocia con actividad antioxidante y niveles inferiores de ROS, lo que favorece el equilibrio REDOX, protege del daño del ADN y, posteriormente, reduce el desgaste de los telómeros.

Las células satélites son precursoras de células musculares esqueléticas específicas activadas durante los procesos de regeneración muscular o en respuesta a lesiones musculares. Existe una correlación positiva entre el número de células satélite y la longitud de los telómeros del músculo esquelético en adultos mayores. Este grupo de células disminuye normalmente durante el envejecimiento y parece conectar la actividad física y la preservación del músculo esquelético, ya que tanto el ejercicio de fuerza como el aeróbico actúan como estimuladores de las agrupaciones de células satélite, igualando la disminución relacionada con el envejecimiento.

Alteraciones epigenéticas
La relación entre la regulación epigenética y el envejecimiento es controvertida y compleja. La epigenética estudia los cambios hereditarios mitóticamente y/o meióticamente dentro de la función genética que no pueden explicarse por los cambios en la secuencia del ADN. Aunque el epigenoma se refiere a la combinación de cambios químicos en las proteínas de ADN e histona en una célula, los cambios epigenéticos incluyen alteraciones en los patrones de metilación del ADN, la modificación postraduccional de las histonas y la remodelación de la cromatina (como los cambios en la expresión del miARN).

De hecho, la literatura revela claramente que la respuesta epigenética es altamente dinámica e influenciada por diferentes factores ambientales y biológicos, como el envejecimiento, la disponibilidad de nutrientes y el ejercicio físico. El ejercicio aeróbico regular puede cambiar el genoma humano a través de la metilación del ADN. Los efectos del ejercicio son bloqueados por la sobreexpresión de HDAC5 en ratones transgénicos, lo que sugiere que las histonas son importantes en la respuesta transcriptómica a la contracción muscular.

El ejercicio agudo también se asocia con aumentos en la expresión de ARN mensajero (ARNm) por hipometilación de ADN transitoria de regiones promotoras específicas de genes. A su vez, durante el período de recuperación, esta elevación del ARNm permite la síntesis de proteínas e induce una remodelación estructural gradual y modificaciones funcionales a largo plazo. Hasta donde sabemos, el ejercicio físico, ya sea aeróbico o de fuerza, puede influir en las modificaciones de las histonas de miARN o en la metilación del ADN en varios tejidos. Estas adaptaciones pueden ocurrir al menos en el cerebro, el músculo o el sistema cardiovascular y son intrínsecas a la respuesta del músculo esquelético durante el ejercicio (por ejemplo, la capacidad respiratoria mitocondrial, la administración del sustrato y la función contráctil).

El ejercicio aeróbico moderado crónico aumenta los niveles de metilación del gen de la caspasa, proteína tipo moteada asociada a la apoptosis proinflamatoria, que modula la IL-18 y la IL-1b en los leucocitos envejecidos, contribuyendo así a la reducción de las citoquinas proinflamatorias relacionadas con la edad. El ejercicio también puede regular al alza la inducción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y promover la remodelación de la cromatina que contiene el gen BDNF.

Pérdida de proteostasis
El envejecimiento y algunas enfermedades relacionadas con el envejecimiento están relacionadas con la homeostasis proteica alterada, también conocida como proteostasis.

El envejecimiento afecta a los sistemas de autofagia-lisosomal y ubiquitina-proteasoma, que desempeñan un papel central en los mecanismos proteostáticos celulares. Por el contrario, la actividad física induce la autofagia cerebral, muscular y cardíaca. Un programa conjunto de ejercicios de fuerza de intensidad moderada en la pierna y caminar demostró que regulan positivamente los marcadores de autofagia en las mujeres mayores, a pesar de que estos datos todavía están restringidos a los sujetos ancianos, y aún es escasa la evidencia disponible en humanos.

El ejercicio aeróbico induce la autofagia, evitando la pérdida de fuerza y ​​masa muscular mediante la modulación de las vías de señalización IGF-1, proteína quinasa B (Akt)/objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR) y Akt/Forkhead O3A, disminuyendo el riesgo de enfermedad cardiovascular y eliminando las proteínas dañinas que desencadenan la neurodegeneración.

A pesar de los estudios comparativos limitados, la evidencia apoya que los protocolos de ejercicios agudos de resistencia y fuerza se asocian con una mayor transcripción de HSPs no solo durante la actividad sino también inmediatamente después del ejercicio o varias horas después del ejercicio, que señala el posible impacto favorable de la actividad física en la proteostasis.

Detección de nutrientes desregulada
La hormona del crecimiento (GH) es producida por la glándula pituitaria anterior y está regulada por la hormona liberadora de la hormona del crecimiento, que actúa principalmente en los hepatocitos para inducir la secreción del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1). IGF-1 también se produce en distintos tejidos como osteocitos, condrocitos y músculos, para actuar en un patrón autocrino o paracrino.

El ejercicio juega un papel importante no solo en el eje somatotrófico sensible a la glucosa sino también en los tres sistemas de detección de nutrientes, promoviendo un estado celular anabólico beneficioso. El efecto del ejercicio sobre el metabolismo de la glucosa a través del aumento de la producción del transportador de glucosa de tipo 4 es otro mecanismo bien conocido de sensibilidad a la insulina mejorada asociada con la actividad física. Además, los niveles de GH e IGF-1 inducidos por el ejercicio están influenciados por la intensidad, la duración y el tipo de ejercicio (mayor en los protocolos de intervalos intensos y el ejercicio de fuerza). Por lo tanto, la mayor síntesis de proteína muscular asociada con el ejercicio de fuerza se señala como una estrategia exitosa para prevenir la sarcopenia relacionada con la edad

Disfunción mitocondrial
La clara relación causal entre la disfunción mitocondrial y el envejecimiento ha sido durante mucho tiempo un objetivo de gran discusión; sin embargo, los mecanismos específicos involucrados siguen sin revelarse.

La práctica regular de ejercicio físico tiene un impacto positivo en la función mitocondrial. En este sentido, humanos entrenados en resistencia presentaron niveles más altos de expresión de proteínas mitocondriales, ADN mitocondrial y TFAM. Al considerar los ratones mutadores mtADN sedentarios, que muestran síntomas de envejecimiento acelerado, un programa de ejercicio aeróbico de 5 meses indujo la biogénesis mitocondrial sistémica en el mtADN y el aumento de la capacidad oxidativa multiorgánica, proporcionando protección fenotípica y reduciendo la patología multisistémica y el riesgo de mortalidad prematura. Por lo tanto, el ejercicio físico regular puede mantener un conjunto de mitocondrias bioenergéticamente funcionales que, al mejorar la función mitocondrial sistémica, contribuyen a la reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad a lo largo de la vida. De manera similar, en la población anciana, el ejercicio de fuerza a través de los reguladores PGC-1 y SIRT ha disminuido el daño oxidativo del ADN (al estimular sus defensas antioxidantes endógenas), las alteraciones mitocondriales inducidas por el envejecimiento y la capacidad oxidativa mejorada de las fibras musculares.

Las personas mayores a menudo muestran una deficiencia en la citocromo c oxidasa dentro de las fibras de los músculos esqueléticos sarcopénicos con niveles más altos de mutaciones del ADN mitocondrial. Además, la disminución de la actividad de la enzima mitocondrial que se observa con frecuencia en los individuos ancianos se acompaña de una regulación a la baja de los ARNm que codifican las proteínas mitocondriales. En este sentido, el entrenamiento de fuerza tiene el potencial de cambiar el mtADN del músculo esquelético de individuos sanos de edad avanzada, lo que aumenta la función mitocondrial. Dentro de la misma línea, un programa de entrenamiento con ejercicios de fuerza de 6 meses revirtió los niveles de envejecimiento de la firma transcripcional acercándose a los de los adultos más jóvenes, mejorando así la función mitocondrial.

Senescencia celular
La senescencia celular es la detención estable del ciclo celular combinada con modificaciones fenotípicas estereotipadas. Inicialmente, la senescencia celular se asoció con el desgaste de los telómeros, pero otros desencadenantes relacionados con la edad se identificaron posteriormente, por ejemplo, el daño del ADN no telomérico y la desrepresión del locus INK4/ARF. Se planteó el concepto de que la senescencia celular no es una propiedad generalizada de todos los tejidos en organismos de edad. Más allá de eso, la acumulación de células senescentes en diferentes tejidos parece depender, por un lado, de una mayor tasa de generación de células senescentes y, por otro lado, de una menor velocidad de eliminación.

El ejercicio, específicamente aeróbico, induce la secreción de mioquinas antitumorales y una mayor actividad de células asesinas naturales, lo que contribuye a una menor incidencia de enfermedades oncológicas y mejora el pronóstico del cáncer.

El secretoma de una célula senescente presenta alteraciones dramáticas que se vuelven particularmente enriquecidas en citoquinas proinflamatorias y metaloproteinasas de matriz que pueden contribuir al envejecimiento. Este fenotipo de secreción asociado a la senescencia (SASP) como una respuesta de daño al ADN explica cómo las células senescentes alteran los microambientes tisulares. Una vez más, el ejercicio aeróbico suprime los marcadores de senescencia hepática y regula negativamente los mediadores inflamatorios (reduciendo la actividad de gamma glutamiltranspeptidasa y los niveles de p21, p53 e IL-6).

El ejercicio es capaz de regular al alza las proteínas estabilizadoras de los telómeros cardíacos, proporcionando protección contra la miocardiopatía inducida por doxorrubicina y promoviendo efectos antisenescentes. Dentro de la misma línea, el mismo grupo de investigación demostró que además de mejorar la biología de los telómeros en la aorta torácica y en las células mononucleares, el ejercicio también podría reducir la expresión vascular de los reguladores de la apoptosis. Además, permite a los atletas de resistencia aumentar la actividad de la telomerasa y regular negativamente los inhibidores del ciclo celular en comparación con los individuos sedentarios. Además, Song et al. encontraron que en los humanos, la práctica del ejercicio aeróbico redujo la expresión de biomarcadores de daño en el ADN y se correlacionó negativamente con la longitud de los telómeros en los linfocitos T de sangre periférica y positivamente con la expresión de p16INK4a, lo que respalda hallazgos previos.

Agotamiento de células madre
En el envejecimiento, el potencial regenerativo decreciente de los tejidos es obvio. Un buen ejemplo es la disminución de la hematopoyesis relacionada con la edad, que provoca una producción disminuida de células inmunes adaptativas, un proceso designado como inmunosenescencia.

Para el mantenimiento a largo plazo del organismo, la proliferación deficiente de células madre y progenitoras es dañina, pero una proliferación excesiva también puede ser perjudicial al acelerar el agotamiento de los nichos de células madre. Dentro de esta línea, el ejercicio físico es uno de los estímulos más potentes para la migración/proliferación de los subconjuntos de células madre de su tejido doméstico a los tejidos dañados para su posterior injerto y regeneración. En este sentido, el ejercicio físico regular atenúa la reducción asociada a la edad en la capacidad reparadora del endotelio de las células progenitoras endoteliales. Además, el ejercicio activa a los progenitores de células pluripotentes, incluidas las células madre mesenquimales y neurales, que mejoran la capacidad regenerativa del cerebro y la capacidad cognitiva.

Las células madre más afectadas por el envejecimiento son miogénicas, conocidas como células satélite. Las alteraciones de las células satélite controlan la reducción del potencial de eficiencia de reparación y reemplazo en las miofibras del tejido muscular esquelético humano. La funcionalidad reducida con la edad o el número de estas células inhibe el mantenimiento adecuado de la masa muscular. La atrofia relacionada con la edad por las fibras musculares tipo II está influenciada por la disminución en el contenido de las células satélite de fibras musculares tipo II. La sarcopenia está relacionada con la atrofia de estas células y también sus mecanismos fisiopatológicos. Además de eso, las reducciones en el envejecimiento de la fuerza y ​​la masa muscular están directamente relacionadas con el contenido de mionucleares, el área de sección transversal específica del tipo de fibra muscular y el contenido de células satélite. Los estudios en animales demostraron que el ejercicio aeróbico no solo promueve la expansión del grupo de células satélite en ratones jóvenes y viejos, sino que también potencia las miofibras con un mayor número de células satélite en ratas jóvenes y viejas.

El entrenamiento de fuerza puede inducir, en adultos jóvenes y durante el envejecimiento, la hipertrofia de las fibras de tipo II por la proliferación y diferenciación de células satélite del músculo esquelético, lo que atenúa los eventos fisiológicos prosarcopénicos y relacionados con la edad. Además, la hipertrofia muscular generada por el entrenamiento con ejercicios de fuerza está relacionada con las células satélite. La miostatina, una proteína que inhibe la diferenciación y el crecimiento muscular en el proceso de la miogénesis, también está involucrada en el proceso.

Comunicación intercelular alterada
El proceso de envejecimiento fisiológico implica varias alteraciones en los mecanismos de comunicación intracelular, es decir, en los niveles neuroendocrino, endocrino y neuronal. La inflamación juega un papel central en esta alteración relacionada con la edad, lo que contribuye a un fenotipo proinflamatorio predominante asociado con el envejecimiento progresivo, también conocido como “inflammaging”.

El ejercicio crónico, especialmente el tipo aeróbico, puede restaurar la comunicación intercelular defectuosa, disminuyendo la producción mitocondrial de ROS y regulando positivamente el perfil antioxidante endógeno. La contracción muscular se asocia tradicionalmente con la secreción de mioquina (proteínas, factores de crecimiento, citoquinas o metalopeptidasas) elevada durante y después del ejercicio. Curiosamente, la IL-6 liberada por el músculo crea una influencia saludable, induciendo la producción de citoquinas antiinflamatorias, antagonistas del receptor de IL-1, IL-10 o receptores solubles de TNF, al tiempo que restringe la producción de TNF-α de citocina proinflamatoria. Dentro de estas líneas, varios autores asociaron el entrenamiento aeróbico de por vida con niveles inflamatorios más bajos, especialmente con niveles más bajos de proteína C reactiva, IL-6 y TNF-α, particularmente en las décadas avanzadas de la vida.

Recomendaciones de actividad física
Las personas mayores deben practicar ejercicio físico para mantener la calidad de vida relacionada con la salud y las capacidades funcionales que mitigan los cambios fisiológicos y las comorbilidades asociadas con el envejecimiento. Las recomendaciones formuladas en este documento se basan en las directrices más recientes del American College of Sports Medicine (Tabla 1).

El ejercicio físico debe incluir ejercicio aeróbico, fortalecimiento muscular y entrenamiento de resistencia, y ejercicios de flexibilidad y neuromotores.

Visión general y mensaje para llevar a casa
Las señales de envejecimiento celular son co-dependientes y coinciden con el proceso de envejecimiento. Comprender su red causal permite la concepción de un marco para desarrollar nuevas intervenciones para atenuar el proceso de envejecimiento. Como López-Otín et al. comenta en su revisión, las señales celulares pueden tener efectos beneficiosos o nocivos y pueden subclasificarse en tres categorías principales: primaria (inestabilidad genómica, desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas y pérdida de proteostasis), antagonista (detección de nutrientes desregulada, disfunción mitocondrial y senescencia celular), e integradoras (agotamiento de células madre y comunicación intercelular alterada).

Las señales primarias son los factores desencadenantes iniciadores y siempre están asociados con efectos nocivos, como el daño en el ADN por aneuploidías cromosómicas, mutaciones del ADN mitocondrial, pérdida de telómeros, deriva epigenética y proteostasis defectuosa. Por el contrario, las señales antagónicas tienen un efecto receptivo beneficioso para atenuar el daño cuando están presentes en pequeños niveles; sin embargo, cuando estos se exacerban o se presentan en niveles crónicos, especialmente cuando son promovidos por las señales primarias, tienen un efecto dañino progresivo, induciendo daño celular y promoviendo el proceso de envejecimiento. Las señales integradoras resultan del daño acumulado de las señales primarias y antagónicas e interfieren directamente con la homeostasis tisular y explican el declive funcional asociado con la edad.

Para hacer frente al aumento promedio en la esperanza de vida, han surgido muchas intervenciones terapéuticas que apuntan a la expansión de la vida. Sin embargo, muchas de estas intervenciones terapéuticas comprenden costosos agentes farmacológicos asociados con un mayor riesgo de complicaciones debido a eventos adversos y polimedicación. Por otro lado, el ejercicio físico es gratis, reduce el riesgo de muchas enfermedades potencialmente letales y ayuda a combatir el creciente comportamiento sedentario y la pandemia de inactividad física. Dentro de esta línea, aunque el ejercicio no mitiga el proceso de envejecimiento, atenúa muchos de los efectos perjudiciales sistémicos y celulares y mejora la función de la mayoría de los mecanismos implicados en el envejecimiento. En este sentido, se requiere una mayor investigación sobre sus beneficios más efectivos en personas mayores. Mirando el panorama general, aunque muchos caminos conducen a Roma, la ruta más segura y triunfante debe basarse en gran medida en el ejercicio físico. El ejercicio debe verse como una polipíldora, y la comunidad de personas mayores debe ser alentada a participar en la práctica continua y regular de actividades físicas saludables. El lema es “Muévete por tu vida” y recuerda, el ejercicio es medicina.

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