Cómo perciben y cómo se adaptan a la disponibilidad de oxígeno las células de nuestro cuerpo

Premio Nobel de Fisiología 2019

(Autor del artículo: Luis M López Mojares)

Como todos los primeros lunes de octubre, el Premio Nobel de Fisiología y Medicina abrió el pasado lunes, día 7, la semana de los premios más famosos del mundo.

Los norteamericanos William Kaelin (Universidad de Harvard) y Gregg Semenza (Universidad John Hopkins), junto con el británico Peter Ratcliffe (Universidad de Oxford), han sido seleccionados para recibir de manera conjunto el Premio Nobel de este año.

Sus investigaciones sobre la determinación de cómo perciben las células los niveles disponibles de oxígeno y sus mecanismos moleculares de respuesta pueden considerarse un descubrimiento “de libro de texto”, y seguramente completará las bases fisiológicas de cómo funciona la célula, que explicamos a nuestros estudiantes durante los primeros cursos de Grado.

Nuestras células requieren un aporte continuo de oxígeno, que nos permite convertir nutrientes en la energía química del ATP. La evolución ha ido diseñando mecanismos muy precisos de regulación y respuesta de los que ahora sabemos más. Por ejemplo, en nuestros músculos, durante el ejercicio físico, o en situaciones de deficiencias de aporte sanguíneo, como el infarto de miocardio o cerebral, la anemia o la aparición de procesos tumorales.

Desde principios del siglo XX conocíamos el efecto de la hipoxia en la vascularización renal, desencadenando la liberación de Eritropoyetina (EPO), que por vía sanguínea actúa sobre las células madre hematopoyéticas de la médula renal, iniciando el proceso de formación de glóbulos rojos. A principios de los años 90, Semenza identificó una proteína, que unida a una porción del ADN, activase el gen de la EPO, en el interior del núcleo celular. La denominó Factor Inducible por Hipoxia (HIF), observando que cuando disminuye el oxígeno en las células, aumenta HIF, entra en el núcleo y estimula el gen de la EPO. En realidad, la proteína está formada por dos subunidades: HIF-1α, sensible al oxígeno y ARNT (Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear). En normoxia los niveles de HIF-1α son muy bajos, pero durante la hipoxia aumenta la concentración de HIF-1α, provocando la expresión de EPO. Esto ocurre gracias a que ARNT se liga a HIF-1α, protegiéndolo de la degradación.

Los otros dos protagonistas se centraron en la manera en la que las células detectan la disponibilidad del oxígeno y se adaptan a ella. Kaelin desde Harvard y Ratcliffe desde Londres, simultáneamente, identificaron la proteína que, a su vez, regula al HIF. Asociada a la enfermedad neoplásica de Von Hippel Lindau, fue bautizada como VHL. Se trata de algo parecido a un verdugo, que se une al HIF, para destruirlo. Por tanto, cuando la VHL está activa, cada molécula de HIF vive sólo unos minutos, lo que impide la activación del gen de la EPO. Sin embargo en hipoxia se inhibe VHL, de modo que la HIF sobrevive lo suficiente como para entrar en el núcleo y expresarse.

Quedaba por saber lo que fija el oxígeno al HIF: Kaelin y Ratcliffe describieron las dioxigenasas, que se unen al oxígeno, transfiriéndolo al HIF. El HIF recubierto de oxígeno es reconocible por el VHL, y destruido. En hipoxia la dioxigenasa no actúa, el HIF carece de oxígeno, escapando del verdugo VHL, se introduce en el núcleo, activando la producción de EPO.

Figura 1: en la hipoxia, el complejo HIF se acopla a los elementos de respuesta a la hipoxia (Hypoxia Response Elements: HRE) del genoma, activando la expresión de adaptación génica al déficit de oxígeno (1). En normoxia, el HIF-1α es “conducido al cadalso” de la destrucción proteosómica (2), tras su hidroxilación mediante un fenómeno dependiente de oxígeno (3). La hidroxilación permite al HIF-1α ser reconocido por el complejo VHL (4). (Información avanzada ofrecida por la Academia del Premio Nobel).

En la figura 1 podemos ver un sencillo esquema que resume lo explicado.

Además, Ratcliffe demostró que los sensores que detectan los niveles de oxígeno estaban presentes en al menos la mayor parte de los tejidos, no sólo en el riñón, como se conocía antes.

Por último, deberíamos destacar las declaraciones del médico William Kaelin, para reflexión de todos: “Durante mi carrera me he beneficiado de la muy sabia decisión que tomó nuestro país de que el sector público apoyara la investigación básica, demasiado impredecible para los inversores, dejando que el sector privado decida cuándo una línea de investigación está madura para su aplicación y comercialización. Las etapas iniciales de los hallazgos científicos están impulsados por individuos creativos que responden a su curiosidad y están dispuestos a ir hasta donde su ciencia nos lleve”.

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