Koep JL, Duffy JS, Carr JMJR, Brewster ML, Bird JD, Monteleone JA, Monaghan TDR, Islam H, Steele AR, Howe CA, MacLeod DB, Ainslie PN, Gibbons TD. Preferential lactate metabolism in the human brain during exogenous and endogenous hyperlactataemia. J Physiol. 2025 Oct 2. doi: 10.1113/JP289216.
Durante décadas se consideró que el cerebro humano dependía casi exclusivamente de la glucosa como fuente de energía. Sin embargo, en los últimos años se ha acumulado evidencia de que el lactato, tradicionalmente considerado un simple subproducto metabólico, desempeña un papel crucial como sustrato energético alternativo o complementario, especialmente en condiciones de aumento de su disponibilidad. Este artículo profundiza en esta cuestión, explorando si el cerebro humano utiliza preferentemente el lactato frente a la glucosa cuando la concentración de lactato en sangre se eleva, y si este fenómeno es similar cuando el lactato proviene de una fuente exógena (infusión intravenosa) o endógena (ejercicio físico intenso).
El cerebro posee una enorme demanda energética, y el metabolismo de la glucosa constituye su fuente primaria en condiciones basales. Sin embargo, tanto el envejecimiento como diversas patologías —como las enfermedades neurodegenerativas, la resistencia a la insulina o las lesiones cerebrales— cursan con una reducción del metabolismo cerebral de la glucosa. Este descenso ha impulsado la búsqueda de combustibles alternativos que puedan satisfacer las necesidades energéticas neuronales. En este contexto, el lactato ha emergido como un candidato de gran interés.
Diversas investigaciones han demostrado que el lactato atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) gracias a la presencia de transportadores de monocarboxilatos (MCTs) en las células endoteliales, astrocitos y neuronas. En modelos animales y estudios in vitro, se ha observado que las neuronas pueden oxidar lactato de manera preferente, incluso cuando coexiste con glucosa, e incluso que este sustrato puede sostener la actividad sináptica en ausencia de glucosa. El denominado “shuttle astrocyte-neuron” (transporte de lactato desde los astrocitos a las neuronas) describe cómo los astrocitos producen lactato a partir de la glucólisis y lo transfieren a las neuronas para su oxidación mitocondrial.
En humanos, ya se había comprobado que elevar la concentración plasmática de lactato mediante infusión de lactato de sodio reduce el metabolismo cerebral de glucosa, y que el ejercicio físico —que aumenta el lactato de manera endógena— también promueve la oxidación cerebral de este compuesto. Sin embargo, no se había comparado directamente si el cerebro responde del mismo modo ante ambas fuentes de lactato. Además, los cambios en el equilibrio ácido-base difieren entre ambos contextos: la infusión provoca alcalosis metabólica, mientras que el ejercicio genera acidosis metabólica, dos condiciones con efectos opuestos sobre la regulación del flujo sanguíneo cerebral.
Por ello, el objetivo del estudio fue comparar, en el mismo grupo de sujetos, la respuesta cerebral a incrementos equivalentes de lactato plasmático (aproximadamente 4 y 8 mmol/L) inducidos por infusión exógena o por ejercicio intenso, midiendo directamente el intercambio arterial-yugular de oxígeno, glucosa y lactato. Los autores plantearon la hipótesis de que el metabolismo cerebral de la glucosa disminuiría en proporción al aumento del lactato circulante, independientemente de su origen.
Los resultados confirmaron la hipótesis inicial. A medida que el lactato arterial aumentó, el metabolismo cerebral de la glucosa (CMRGlc) disminuyó significativamente, mientras que la oxidación de lactato (CMRiLac) aumentó de forma dosis-dependiente, sin cambios en el consumo total de oxígeno (CMRO₂). Es decir, el cerebro sustituyó parcialmente la glucosa por lactato como fuente de energía sin modificar su demanda energética global. A una concentración de lactato de 8 mmol/L, el lactato representó aproximadamente el 24% del metabolismo oxidativo total del cerebro. Este patrón fue idéntico en ambas condiciones experimentales, lo que demuestra que la preferencia por el lactato es independiente del origen del aumento de su concentración.
Además, durante la infusión de lactato se observó un incremento del flujo sanguíneo cerebral (CBF) del 27%, posiblemente atribuible a un efecto vasodilatador del lactato, mientras que en el ejercicio este flujo no cambió de manera significativa, probablemente contrarrestado por la hipocapnia inducida por la hiperventilación. Pese a las diferencias hemodinámicas y en el estado ácido-base, la proporción entre el metabolismo de glucosa y lactato fue sorprendentemente similar en ambas condiciones.
Los autores destacan tres conclusiones principales. Primero, el lactato se comporta como un sustrato oxidativo preferente del cerebro cuando su disponibilidad aumenta, desplazando parcialmente a la glucosa. Segundo, este cambio ocurre sin alterar la tasa metabólica global, lo que indica que el lactato no incrementa el consumo energético total, sino que sustituye una parte de la glucosa oxidada. Tercero, la disminución en la oxidación de glucosa sugiere que parte de la glucosa se destina a funciones no energéticas, como la vía de las pentosas fosfato, la síntesis de compuestos estructurales o la reserva de glucógeno cerebral, procesos que pueden proteger al tejido frente al estrés oxidativo y contribuir a la plasticidad neuronal.
Este fenómeno de “flexibilidad metabólica cerebral” implica que, en presencia de un exceso de lactato, el cerebro optimiza la utilización de sustratos energéticos: el lactato satisface las necesidades oxidativas, mientras la glucosa se reserva para vías biosintéticas y protectoras. Dado que el lactato tiene un destino metabólico único —la oxidación— y no participa directamente en la glucólisis, su uso resulta más directo y eficiente para sostener el metabolismo oxidativo sin comprometer otras funciones celulares dependientes de la glucosa.
Estos hallazgos tienen implicaciones relevantes en la comprensión de la neuroenergética. En individuos con alteraciones del metabolismo de la glucosa, como la diabetes tipo 2, la enfermedad de Alzheimer o el daño cerebral traumático, el lactato podría actuar como fuente energética alternativa y neuroprotectora. Estudios previos han mostrado que las terapias basadas en la administración de lactato o en la estimulación de su transporte cerebral pueden mejorar la función neuronal y la supervivencia en modelos de isquemia o traumatismo. Además, la capacidad del ejercicio para elevar los niveles de lactato podría contribuir a los beneficios cognitivos observados con la actividad física regular.
De forma interesante, los autores relacionan sus resultados con el concepto de glucólisis aeróbica, un proceso en el que la glucosa se metaboliza parcialmente sin oxidación completa, generando intermediarios útiles para la síntesis y reparación celular. La pérdida de esta glucólisis aeróbica durante el envejecimiento o en enfermedades neurodegenerativas se asocia con deterioro cognitivo. El hecho de que el lactato aumente la glucólisis aeróbica cerebral podría ayudar a explicar los efectos neuroprotectores del ejercicio físico y del metabolismo flexible del cerebro.
En términos hemodinámicos, el hallazgo de un incremento del flujo cerebral durante la infusión de lactato sugiere que el lactato puede actuar como vasodilatador cerebral, posiblemente por mecanismos que involucran la hiperpolarización del músculo liso vascular o la modulación de prostaglandinas. No obstante, los autores reconocen que este efecto podría estar parcialmente enmascarado durante el ejercicio debido a la hipocapnia, y que se requiere más investigación para confirmar este mecanismo en humanos.
El estudio presenta algunas limitaciones metodológicas, principalmente derivadas de su diseño invasivo y del pequeño tamaño muestral (n=13). La infusión de lactato provocó alcalosis, hemodilución e hipernatremia, lo que podría haber afectado la dinámica cerebral del lactato. Además, las mediciones durante el ejercicio se realizaron pocos minutos después de finalizar el esfuerzo, lo que impide evaluar los cambios metabólicos durante la contracción activa. Finalmente, el uso de índices (y no de trazadores isotópicos) limita la precisión para determinar la fracción exacta de lactato oxidado frente al producido por el propio cerebro.
Conclusiones
Se concluye que el cerebro humano es metabólicamente flexible y capaz de cambiar de combustible según la disponibilidad de sustratos. Cuando el lactato se eleva —ya sea por infusión o por ejercicio—, el cerebro lo utiliza de forma preferente para mantener su metabolismo oxidativo, reduciendo en consecuencia su dependencia de la glucosa. Este efecto “ahorrador” podría tener un papel adaptativo, facilitando que la glucosa se destine a otras funciones vitales no energéticas. En conjunto, el estudio refuerza la idea de que el lactato no es un simple residuo metabólico, sino un combustible cerebral esencial, especialmente en situaciones de alta demanda energética o de alteración del metabolismo glucídico.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2025/10/Preferential-lactate-metabolism-in-the-human-brain-during-exogenous-and-1.pdf
