El cerebro, como órgano central de nuestra función cognitiva y emocional, es especialmente vulnerable a los procesos inflamatorios crónicos. La neuroinflamación, entendida como la respuesta inflamatoria en el cerebro y médula espinal, constituye un denominador común en muchas enfermedades neurológicas y neurodegenerativas. La activación de microglía y astrocitos desencadena cascadas de citocinas, quimiocinas y especies reactivas de oxígeno que, en el corto plazo, pueden tener efectos protectores, pero cuando se sostienen en el tiempo generan un círculo vicioso de daño tisular y pérdida neuronal. De hecho, patologías como Alzheimer, Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica comparten la acumulación de proteínas mal plegadas, lo que perpetúa la neuroinflamación y acelera la degeneración neuronal.
Desde hace décadas se reconoce que la actividad física ejerce beneficios globales sobre la salud. El ejercicio aeróbico, de fuerza y de resistencia contribuye a prevenir obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares y algunos tipos de cáncer. Más recientemente, la atención se ha centrado en sus efectos sobre el sistema nervioso. El ejercicio incrementa el flujo sanguíneo cerebral, mejora la atención, la memoria y la concentración, estimula la neurogénesis en el hipocampo y regula la plasticidad sináptica. También induce la liberación de neurotransmisores como dopamina, serotonina, endorfinas y endocannabinoides, responsables de los conocidos efectos sobre el bienestar.
Una parte fundamental de estas adaptaciones se atribuye a las miocinas, moléculas producidas por las fibras musculares en respuesta al ejercicio. Entre ellas destaca irisin, descubierta en 2012 como la forma circulante de la proteína FNDC5. La contracción muscular activa al coactivador PGC-1α, lo que incrementa la expresión de FNDC5; su posterior clivaje genera irisina, un péptido de 112 aminoácidos altamente conservado en mamíferos. En un inicio, irisina se estudió por su papel en la termogénesis y el metabolismo energético, ya que favorece el “browning” del tejido adiposo, regula el metabolismo de glucosa y lípidos y promueve la regeneración muscular y ósea. Sin embargo, poco después se detectó también en cerebro y líquido cefalorraquídeo, abriendo la posibilidad de que fuese un mediador clave de los efectos neuroprotectores del ejercicio.
Los estudios en animales han mostrado que la irisina atraviesa la barrera hematoencefálica y modula la expresión de genes en neuronas y células gliales. Su acción incluye la activación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), fundamental para la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica. Además, la irisina reduce la activación microglial y astrocitaria, atenúa la liberación de IL-6 y TNF-α, disminuye el estrés oxidativo y protege a las neuronas frente a la apoptosis inducida por hipoxia o privación de glucosa. Con todo ello, se perfila como un candidato interesante para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en neurodegeneración.
El artículo realiza una revisión sistemática de los estudios en roedores donde se administró irisina exógena mediante inyección. Doce estudios fueron incluidos, abordando modelos animales de isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, hemorragia intracerebral, sepsis, diabetes, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y Parkinson. En todos ellos, la administración de irisina redujo la neuroinflamación, limitó la apoptosis neuronal y mejoró parámetros funcionales, aunque con matices importantes en cuanto a dosis, vía de administración y sexo de los animales.
La discusión del artículo pone en contexto los hallazgos y explora sus mecanismos. En conjunto, los estudios apoyan que la irisina actúa como puente entre el ejercicio físico y la salud cerebral, al reducir procesos inflamatorios y degenerativos. Se destaca que su acción va más allá de la simple modulación de citocinas: también protege la barrera hematoencefálica, reduce la permeabilidad y el edema cerebral, mejora la actividad antioxidante celular y promueve la supervivencia neuronal.
Uno de los aspectos más interesantes es la dualidad de la neuroinflamación. Si bien puede tener un papel protector en fases agudas, su cronificación es devastadora. La irisina parece intervenir precisamente en este equilibrio, favoreciendo la resolución de la inflamación y previniendo que derive en daño irreversible. De esta manera, rompe el círculo vicioso en el que la inflamación perpetúa la degeneración y viceversa.
A nivel molecular, varios mecanismos de señalización han sido propuestos para explicar los efectos de la irisina:
- Vía FNDC5/Irisina/BDNF: probablemente la más sólida, dado que BDNF es esencial para la plasticidad sináptica, la neurogénesis y la memoria. La irisina aumenta su expresión, lo que explica buena parte de su efecto neurotrófico.
- Proteína desacoplante mitocondrial UCP2: la irisina incrementa su expresión, reduciendo la producción de especies reactivas y preservando la función mitocondrial. En modelos knockout de UCP2, los efectos protectores de la irisina desaparecen, lo que confirma este vínculo.
- Vías Akt y ERK1/2: estas rutas de señalización regulan supervivencia y proliferación celular. La inhibición de estas cascadas bloquea los efectos neuroprotectores de irisin.
- Vía Notch: implicada en la diferenciación neuronal y la activación glial, también aparece modulada por la irisina.
- Integrina αVβ5/AMPK: la irisina puede unirse a este receptor y activar AMPK, clave en el metabolismo energético y en la respuesta antiinflamatoria.
- Supresión de TLR4/MyD88/NF-κB: lo que reduce la producción de citocinas proinflamatorias en situaciones de isquemia.
- Eje Nrf2/GPX4: vinculado a la inhibición de la ferroptosis, un tipo de muerte celular asociada al exceso de hierro y al daño mitocondrial.
Este conjunto de vías resalta que la irisina no actúa por un único mecanismo, sino que desencadena una respuesta multifactorial de neuroprotección. Este carácter pleiotrópico lo convierte en un candidato atractivo para enfermedades complejas donde intervienen múltiples procesos patológicos, como el Alzheimer o el Parkinson.
Sin embargo, los autores también subrayan limitaciones importantes. Primero, todos los estudios incluidos se realizaron en modelos animales, lo que impide aún extrapolar los resultados a humanos. Segundo, la heterogeneidad en dosis, vías de administración y tiempos de aplicación dificulta establecer protocolos óptimos. Además, algunos efectos parecen depender del sexo, como en el estudio de tauopatía, donde la irisina redujo la fosforilación de tau solo en hembras. Esto abre interrogantes sobre diferencias hormonales y de expresión génica que deben explorarse.
El artículo también advierte que, aunque la irisina se presenta como una molécula prometedora, su papel no debe entenderse de forma aislada. Forma parte de una red compleja de mediadores inducidos por el ejercicio, y probablemente actúe en sinergia con otros factores. Por ello, se plantea que más allá del potencial farmacológico, estos hallazgos refuerzan el mensaje de que la actividad física regular sigue siendo la estrategia más accesible y eficaz para la prevención de enfermedades neurológicas.
Finalmente, se resalta que antes de trasladar estos descubrimientos a la clínica es necesario avanzar en varias líneas:
- Estudios de farmacocinética y seguridad en modelos animales superiores y humanos.
- Ensayos preclínicos controlados que definan dosis, frecuencia y vías de administración óptimas.
- Investigaciones traslacionales que evalúen si la modulación de la irisina puede efectivamente frenar o revertir síntomas en pacientes.
En conclusión, la revisión posiciona a la irisina como un nexo entre el músculo y el cerebro, capaz de explicar cómo el ejercicio protege frente a la inflamación y degeneración neuronal. Aunque aún en fase experimental, la evidencia disponible invita a considerar a esta miocina no solo como un biomarcador, sino también como un posible objetivo terapéutico para las enfermedades neurodegenerativas.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2025/09/Irisin.pdf
Referencia completa:
Sadier NS, El Hajjar F, Al Sabouri AAK, Abou-Abbas L, Siomava N, Almutary AG, Tambuwala MM. Irisin: An unveiled bridge between physical exercise and a healthy brain. Life Sci. 2024 Feb 15;339:122393. doi: 10.1016/j.lfs.2023.122393.
