El metabolismo celular desempeña un papel fundamental en la regulación de las respuestas inmunitarias, más allá de su función tradicional como proveedor de energía. Uno de los ejemplos más relevantes es el denominado efecto Warburg, caracterizado por un incremento de la glucólisis y la producción de lactato incluso en presencia de oxígeno. Aunque inicialmente se relacionó con el metabolismo de las células tumorales, actualmente se reconoce como un mecanismo esencial en la activación de determinadas células inmunitarias, especialmente los macrófagos.
Durante la activación proinflamatoria, los macrófagos experimentan una profunda reprogramación metabólica que favorece la glucólisis y modifica la actividad mitocondrial. Sin embargo, este fenómeno no representa simplemente una sustitución de la fosforilación oxidativa por la glucólisis, sino una reorganización coordinada de distintas vías metabólicas que regulan la intensidad, duración y resolución de la respuesta inflamatoria.
Un hallazgo especialmente relevante es que determinadas enzimas glucolíticas desarrollan funciones reguladoras independientes de su actividad metabólica convencional. Proteínas como la hexoquinasa, la GAPDH o la piruvato quinasa M2 (PKM2) participan directamente en mecanismos de señalización intracelular, expresión génica y activación de mediadores inflamatorios. En particular, las diferentes conformaciones de PKM2 pueden favorecer respuestas proinflamatorias o contribuir a recuperar funciones mitocondriales y mecanismos antiinflamatorios.
El lactato adquiere también un protagonismo fundamental. Lejos de constituir únicamente un producto final del metabolismo glucolítico, actúa como una molécula de señalización capaz de modificar la actividad celular mediante procesos de lactilación de proteínas. Estas modificaciones afectan tanto a histonas, regulando la expresión génica, como a proteínas relacionadas con la inflamación, la fagocitosis y la reparación tisular. Sus efectos dependen del contexto fisiológico y del momento de activación: inicialmente puede potenciar determinadas respuestas inflamatorias, mientras que posteriormente puede facilitar su resolución y favorecer programas de reparación.
Las mitocondrias mantienen una participación decisiva durante esta reprogramación metabólica. Los intermediarios del ciclo de Krebs, especialmente succinato, fumarato e itaconato, funcionan como auténticos inmunometabolitos. El succinato puede potenciar la señalización inflamatoria mediante HIF-1α, mientras que el fumarato interviene en modificaciones proteicas y respuestas asociadas al estrés mitocondrial. Por su parte, el itaconato destaca por sus propiedades inmunorreguladoras y su capacidad para limitar determinadas vías inflamatorias.
Asimismo, la cadena respiratoria mitocondrial participa activamente en la generación de especies reactivas de oxígeno que actúan como señales inmunitarias. Los procesos de fisión, fusión y mitofagia constituyen mecanismos adicionales que condicionan la funcionalidad de los macrófagos.
En conjunto, la inflamación emerge como un proceso estrechamente integrado con el metabolismo celular, donde glucólisis, lactato, mitocondrias y metabolitos intermediarios forman una red reguladora dinámica. Comprender estas interacciones abre nuevas perspectivas para desarrollar intervenciones dirigidas a modular la inflamación, mejorar la reparación tisular y abordar enfermedades metabólicas, inmunitarias y cardiovasculares, aunque muchas aplicaciones terapéuticas todavía requieren validación experimental y clínica.
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Referencia completa del artículo:
Min Y, Henry ÓC, O’Neill LAJ. Warburg redefined: Metabolites, mitochondria and macrophages in immune regulation. J Physiol. 2026 Oct 16. doi: 10.1113/JP291073.
