La insulina y sus receptores cumplen funciones clave en el sistema nervioso central (SNC), participando en la supervivencia neuronal, el metabolismo energético y la plasticidad sináptica, procesos esenciales para el aprendizaje y la memoria. Cuando la señalización de la insulina se altera, aparecen déficits cognitivos y se favorece la aparición de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (AD) y el Parkinson (PD).
Aunque el cerebro utiliza transportadores de glucosa independientes de la insulina, esta hormona actúa también como un péptido neuroregulador. Interviene en la liberación de neurotransmisores, en la regulación del apetito y en procesos metabólicos globales. Por ello, la resistencia a la insulina cerebral (BIR, brain insulin resistance) se asocia no solo a trastornos metabólicos como la diabetes, sino también a deterioro cognitivo, depresión y traumatismos craneoencefálicos.
En este contexto, el ejercicio físico surge como una estrategia no farmacológica de gran valor. Tanto el entrenamiento aeróbico como el de fuerza y el de intervalos de alta intensidad (HIIT) mejoran la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos y, como se ha comprobado más recientemente, también en el cerebro. Un mecanismo central que explica esta relación es la liberación de mioquinas: proteínas secretadas por el músculo esquelético durante la contracción que actúan de forma endocrina, modulando el metabolismo y la función cerebral.
Resistencia a la insulina en el cerebro: mecanismos e implicaciones
La resistencia a la insulina se define como la incapacidad de esta hormona para regular adecuadamente la glucosa. En el cerebro, se traduce en menor crecimiento de neuritas, pérdida de plasticidad sináptica y alteraciones en la liberación de neurotransmisores. Entre las causas destacan:
- Dietas ricas en grasas y azúcares.
- Sedentarismo.
- Factores genéticos.
- Estrés oxidativo y neuroinflamación.
- Acumulación de ceramidas y proteínas neurotóxicas como el beta-amiloide (Aβ) y la tau hiperfosforilada.
Este conjunto de procesos desencadena un círculo vicioso en el que la resistencia a la insulina favorece la acumulación de Aβ y tau, que a su vez agravan la resistencia y aceleran la neurodegeneración.
Relación entre resistencia a la insulina y enfermedades neurodegenerativas
El AD y otras demencias se consideran hoy en parte enfermedades metabólicas del cerebro. La disminución de la acción de la insulina altera la eliminación de Aβ y favorece la formación de placas. Además, la hiperglucemia y la elevación crónica de HbA1c, incluso en personas sin diabetes, se han vinculado con mayor riesgo de deterioro cognitivo.
Por otro lado, la resistencia cerebral a la insulina potencia el estrés oxidativo, reduce la neurogénesis y compromete la función mitocondrial. Todo ello facilita la progresión de enfermedades como AD, PD, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y Huntington.
Comunicación metabólica músculo-cerebro
El músculo esquelético ha pasado de considerarse un mero órgano contráctil a reconocerse como un verdadero órgano endocrino. A través de las mioquinas liberadas con el ejercicio, el músculo establece un “crosstalk” metabólico con el cerebro.
Algunas de estas mioquinas (irisin, BDNF, IL-6, FGF21, cathepsina B) pueden atravesar la barrera hematoencefálica o interactuar con sus células endoteliales, modulando directamente la señalización de la insulina y favoreciendo la neuroplasticidad. Además, metabolitos como el lactato o los cuerpos cetónicos también actúan como sustratos energéticos alternativos para el cerebro en condiciones de esfuerzo intenso o déficit de glucosa.
Mioquinas: actores clave en la comunicación músculo-SNC
- Irisina (FNDC5): aumenta tras el ejercicio aeróbico y promueve la expresión de BDNF en el hipocampo, mejorando plasticidad sináptica, memoria y neurogénesis. Además, protege frente a lesiones isquémicas mediante la activación de vías Akt y ERK.
- BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro): se eleva con el entrenamiento de fuerza y también con el aeróbico. Potencia la neuroplasticidad, la supervivencia neuronal y la función cognitiva.
- IL-6: liberada de forma aguda durante ejercicio prolongado, actúa como sensor energético y modulador antiinflamatorio. Mejora la sensibilidad a la insulina al favorecer la captación de glucosa mediante GLUT4 y la vía AMPK.
- FGF21: incrementa la sensibilidad sistémica a la insulina y ejerce efectos neuroprotectores tras atravesar la barrera hematoencefálica.
- Cathepsina B: liberada en actividades aeróbicas prolongadas, atraviesa la barrera hematoencefálica, regula la inflamación y favorece la biogénesis mitocondrial y la neurogénesis.
Otros mediadores, como musclin, neurturin o Sgk1, también han mostrado efectos en estudios preclínicos.
Influencia del sexo y la edad en la respuesta de las mioquinas
Existen diferencias marcadas entre hombres y mujeres en la secreción de mioquinas. Las mujeres suelen mostrar niveles basales más altos de BDNF e irisin, en parte por la acción de los estrógenos. Esto podría contribuir a un mejor control del estrés y la salud mental en comparación con los hombres.
El envejecimiento, por su parte, reduce la masa muscular y con ello la capacidad de liberar mioquinas. Adultos mayores presentan hasta un 40% menos de elevación de BDNF tras el ejercicio que los jóvenes, lo que explica la importancia de mantener la actividad física para preservar la comunicación músculo-cerebro y prevenir el deterioro cognitivo.
Ejercicio, señalización de mioquinas y sensibilidad cerebral a la insulina
Los efectos del ejercicio sobre la secreción de mioquinas dependen del tipo, intensidad y duración:
- Entrenamiento aeróbico: incrementa especialmente IL-6, irisin y BDNF, con un fuerte impacto en la neuroplasticidad y la sensibilidad a la insulina hipocampal.
- Entrenamiento de fuerza: aumenta IGF-1 y BDNF, favoreciendo la síntesis proteica y la función cognitiva.
- HIIT: estimula en menos tiempo una respuesta robusta de varias mioquinas (BDNF, irisin), mostrando ser una estrategia eficaz y eficiente.
Además de estimular la secreción de mioquinas, el ejercicio facilita el transporte de insulina a través de la barrera hematoencefálica y potencia su señalización en las neuronas. Esto contribuye a mejorar la función cognitiva y la regulación metabólica del cerebro.
Perspectivas clínicas y de investigación
La evidencia sugiere que la prescripción de ejercicio puede optimizarse según los objetivos:
- Aeróbico para elevar IL-6, irisin y FGF21.
- Fuerza para aumentar IGF-1 y BDNF.
- HIIT como estrategia rápida y eficaz para estimular múltiples mioquinas.
El entrenamiento combinado parece ofrecer efectos complementarios. En cualquier caso, el ejercicio se perfila como una herramienta terapéutica de bajo coste y gran impacto para prevenir y tratar la resistencia a la insulina cerebral y las enfermedades neurodegenerativas.
Aun así, quedan preguntas abiertas: los mecanismos específicos de cruce de mioquinas por la barrera hematoencefálica, la dosis óptima de ejercicio para cada población, y las diferencias según edad, sexo y estado de salud.
Conclusiones
El entrenamiento físico es un modulador potente de la sensibilidad cerebral a la insulina. Su efecto no solo depende de la reducción de grasa corporal o la mejora del metabolismo periférico, sino de la secreción de mioquinas que actúan como mensajeros entre músculo y cerebro. Irisina, BDNF, IL-6, FGF21 y cathepsina B emergen como protagonistas de esta comunicación metabólica.
Mantener la masa muscular y la actividad física a lo largo de la vida es clave para preservar la función cognitiva y prevenir enfermedades neurodegenerativas. Por tanto, el ejercicio no es solo un hábito saludable: es una auténtica intervención terapéutica para la salud cerebral.
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Referencia completa:
Samadian Z, Samadian L, Arabzadeh E. Exercise training enhances myokine release and reduces brain insulin resistance: insights into muscle-CNS metabolic cross-talk. Metab Brain Dis. 2025 Sep 20;40(7):271. doi: 10.1007/s11011-025-01710-x.
