Borges de Souza P, Rodrigues ALS, De Felice FG. Shared Mechanisms in Dementia and Depression: The Modulatory Role of Physical Exercise. J Neurochem. 2025 Aug;169(8):e70185. doi: 10.1111/jnc.70185.

La demencia y la depresión constituyen dos de los principales retos de salud mental y neurológica en el mundo actual. Ambas enfermedades, aunque tradicionalmente estudiadas de manera separada, presentan una interconexión cada vez más evidente, no solo porque la depresión es un factor de riesgo para desarrollar demencia, sino porque comparten mecanismos fisiopatológicos que explican parte de sus síntomas y evolución clínica. El artículo revisado analiza en profundidad estas vías comunes y, de forma particular, el papel modulador del ejercicio físico como estrategia terapéutica no farmacológica.

Desde un inicio, los autores sitúan la magnitud del problema. La demencia afecta a más de 57 millones de personas en el mundo y se proyecta que esa cifra superará los 150 millones en 2050

La depresión, por su parte, impacta a unos 280 millones de personas y es una de las principales causas de discapacidad global. En la vejez, cerca de un 6% de la población padece depresión, y hasta un 40% de quienes viven con demencia presentan síntomas depresivos

De hecho, se ha demostrado que los síntomas depresivos suelen preceder a la aparición del deterioro cognitivo leve, lo que convierte a la depresión en un posible marcador prodrómico de la demencia.

El artículo describe tres grandes mecanismos compartidos: la disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), la atrofia cerebral con deterioro cognitivo y la neuroinflamación.

En primer lugar, la disfunción del eje HPA refleja la incapacidad del organismo para regular adecuadamente la respuesta al estrés. Ante estímulos adversos, el hipotálamo libera CRH, que induce a la hipófisis a secretar ACTH, lo que a su vez estimula la producción de glucocorticoides, principalmente cortisol

Cuando esta respuesta se cronifica, los niveles elevados de cortisol generan daño neuronal, reducen la neurogénesis y potencian la acumulación de proteínas patológicas como la beta-amiloide y la tau hiperfosforilada. Esto contribuye tanto a síntomas depresivos como a marcadores típicos de la enfermedad de Alzheimer. Además, estudios en humanos han mostrado que niveles altos de cortisol predicen mayor atrofia del hipocampo, acelerando el declive cognitivo

El segundo mecanismo compartido es el deterioro cognitivo asociado a la atrofia cerebral. El hipocampo y la corteza prefrontal medial aparecen como regiones críticas, ya que ambas se ven afectadas en depresión y en demencia

La reducción del volumen hipocampal se asocia a fallos de memoria y a síntomas depresivos. Una enzima clave en este proceso es la GSK-3β, cuya hiperactividad favorece la producción de beta-amiloide, la fosforilación anómala de tau y la neuroinflamación

Además, la exposición crónica al estrés disminuye factores neurotróficos como BDNF, esenciales para la plasticidad sináptica y la supervivencia neuronal.

El tercer mecanismo es la neuroinflamación. Aunque la activación microglial tiene inicialmente un papel protector, la estimulación persistente conduce a un estado inflamatorio crónico caracterizado por la liberación de citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α, IL-6)

Esto repercute en una menor plasticidad cerebral, pérdida neuronal y progresivo deterioro cognitivo. Tanto en depresión como en demencia se ha documentado una respuesta inflamatoria exacerbada que compromete regiones vinculadas con la memoria y el aprendizaje.

Tras exponer estos mecanismos, los autores analizan las estrategias terapéuticas disponibles. Los fármacos, como antidepresivos y algunos compuestos antiinflamatorios, han mostrado efectos parciales sobre estas vías

Sin embargo, la ausencia de una cura definitiva para la demencia y las limitaciones de los tratamientos antidepresivos hacen necesario explorar alternativas más integrales.

Aquí es donde el ejercicio físico emerge como una herramienta central. Se describe como una intervención accesible, de bajo coste y con amplios beneficios no solo para la salud general, sino también para la salud cerebral. La evidencia indica que el ejercicio modula el eje HPA, reduciendo la liberación excesiva de cortisol y mejorando la resiliencia al estrés

También se ha comprobado que potencia la neurogénesis en el hipocampo, aumenta los niveles de BDNF y favorece la plasticidad sináptica. En modelos animales, la práctica regular de ejercicio se traduce en una mejora del rendimiento cognitivo y en la preservación del volumen hipocampal.

El artículo dedica una sección a la importancia de la “comunicación músculo-cerebro”. Durante el ejercicio, el músculo libera mioquinas como la irisina, derivada del FNDC5, que atraviesa la barrera hematoencefálica y estimula la expresión de BDNF en el cerebro

De igual forma, el ejercicio promueve la liberación de adiponectina, con efectos antiinflamatorios, y activa vías intracelulares como PI3K/Akt/mTOR, que reducen la actividad de GSK-3β, limitando así la fosforilación de tau y la acumulación de beta-amiloide. Todos estos procesos convergen en la mejora de la cognición y en la protección frente al deterioro neurodegenerativo.

Pese a la abundante evidencia, los autores reconocen que los resultados no siempre son homogéneos. Algunos estudios clínicos en humanos muestran beneficios claros del ejercicio sobre la cognición, mientras que otros reportan efectos modestos o nulos

Esta variabilidad se atribuye a diferencias en los programas de entrenamiento, en las características genéticas y ambientales de los participantes y en la duración de las intervenciones. Aun así, el consenso apunta a que la inactividad física aumenta el riesgo de demencia y depresión, mientras que el ejercicio regular lo reduce.

El artículo concluye con un mensaje contundente: aunque no existe una cura definitiva para la demencia, su inicio puede retrasarse y sus síntomas mitigarse mediante la modulación de factores de riesgo modificables

Entre ellos, el ejercicio físico ocupa un lugar privilegiado, ya que no solo reduce la disfunción del eje HPA y la neuroinflamación, sino que también contrarresta comorbilidades frecuentes como hipertensión, diabetes, obesidad y dislipidemia. De hecho, se estima que la depresión en la vejez contribuye al 4% de los casos de demencia y la inactividad física a un 2%, lo que refuerza la necesidad de políticas públicas que promuevan el movimiento como medida preventiva.

En síntesis, la revisión presenta una narrativa clara: demencia y depresión comparten mecanismos biológicos que se retroalimentan, amplificando el daño cerebral. El ejercicio físico actúa como un modulador potente de estas vías, ofreciendo beneficios tanto preventivos como terapéuticos. Su capacidad para inducir plasticidad cerebral, mejorar la salud cardiovascular y regular el metabolismo lo convierte en una estrategia integral para reducir la carga global de estas enfermedades.

Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2025/09/Shared-Mechanisms-in-Dementia-and-Depression.pdf