La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) ha sido tradicionalmente reconocida por su papel en la regulación de los ritmos circadianos. Sin embargo, el artículo subraya que esta visión es reduccionista frente a la evidencia acumulada en las últimas décadas. Actualmente, la melatonina se entiende como una molécula altamente pleiotrópica, con efectos que trascienden el sueño y se extienden a múltiples sistemas orgánicos, incluido el sistema musculoesquelético
Inicialmente aislada en 1958 a partir de la glándula pineal bovina, hoy se sabe que su síntesis no se limita a la pineal, sino que también ocurre en tracto gastrointestinal, médula ósea, retina y células inmunes. Esta producción extrapineal sugiere funciones locales y sistémicas más amplias. Su biosíntesis deriva del triptófano vía serotonina y está regulada por el núcleo supraquiasmático en respuesta a los ciclos luz-oscuridad
Un aspecto clave enfatizado en la introducción es su conservación evolutiva, presente desde bacterias hasta humanos, lo que sugiere funciones biológicas fundamentales. A nivel mecanístico, la melatonina actúa mediante:
- Vías dependientes de receptores (MT1 y MT2, acoplados a proteína G), implicadas en regulación circadiana y señalización intracelular.
- Vías independientes de receptor, incluyendo acción antioxidante directa, modulación mitocondrial y regulación de enzimas antioxidantes (SOD, catalasa, glutatión peroxidasa), así como interacción con receptores nucleares como RORα
Su carácter anfifílico le permite atravesar membranas celulares, mitocondriales y la barrera hematoencefálica, lo que incrementa su potencial terapéutico en patologías ortopédicas y neurológicas
Desde el punto de vista clínico, el artículo introduce su potencial en:
- Regeneración ósea.
- Protección del cartílago.
- Recuperación muscular.
- Reparación tendinosa.
- Lesión medular.
- Medicina deportiva.
Se destaca además la analogía con la vitamina D por su carácter inmunomodulador y su regulación ambiental. Otro punto relevante es el declive fisiológico con la edad, asociado a mayor estrés oxidativo y mayor prevalencia de patologías degenerativas, lo que plantea la hipótesis de que la disminución de melatonina podría contribuir a enfermedades ortopédicas
En términos de seguridad, la producción endógena oscila entre 0,1–0,9 mg/día y disminuye tras la tercera década. La administración exógena presenta un perfil de seguridad favorable, aunque existen limitaciones farmacocinéticas (vida media corta, biodisponibilidad variable) que justifican el desarrollo de nuevas formulaciones
La introducción concluye con una idea central: la melatonina no debe concebirse como terapia universal, sino como adyuvante potencial dentro de estrategias terapéuticas dirigidas, pendiente aún de validación clínica robusta
Mecanismos de acción relevantes para el sistema musculoesquelético
El artículo describe una integración de mecanismos que combinan regulación redox, control mitocondrial y modulación inflamatoria.
En hueso, la activación del receptor MT2 favorece mineralización y expresión de proteínas morfogenéticas óseas, mientras que inhibe la osteoclastogénesis al interferir con la vía RANKL–NFκB
En paralelo, su acción antioxidante neutraliza radicales libres y activa Nrf2, aumentando enzimas antioxidantes endógenas. Este punto es central, dado que el estrés oxidativo participa en osteoporosis, artrosis, atrofia muscular y degeneración discal
La protección mitocondrial incluye estabilización de la cadena respiratoria y prevención de liberación de citocromo c, reduciendo apoptosis en condrocitos y fibras musculares.
Además, regula ferroptosis y autofagia, procesos emergentes en la fisiopatología ósea y cartilaginosa
Salud ósea y regeneración
Los datos preclínicos muestran que la melatonina:
- Estimula diferenciación osteoblástica.
- Aumenta osteocalcina y BMP.
- Inhibe osteoclastogénesis.
- Mejora microarquitectura y densidad mineral ósea
En modelos ovariectomizados revierte pérdida trabecular. Estudios clínicos pequeños sugieren asociación positiva entre niveles séricos y densidad ósea.
Sin embargo, el artículo reconoce heterogeneidad y limitada evidencia clínica de alta calidad.
Cartílago y articulación
En artrosis, la melatonina:
- Reduce IL-1β y TNF-α.
- Disminuye apoptosis inducida por ROS.
- Modula microARN y ARN no codificantes.
- Mejora preservación de matriz extracelular
Un elemento destacable es el desarrollo de sistemas intraarticulares de liberación sostenida (nanopartículas, hidrogeles, scaffolds), que superan limitaciones farmacocinéticas y muestran mejores resultados locales que la administración sistémica
Músculo, tendón y ligamento
La melatonina reduce daño oxidativo post-ejercicio, atenúa miopatía séptica y favorece síntesis de colágeno tipo I. En modelos preclínicos mejora organización de matriz y resistencia biomecánica en reparación tendinosa
La evidencia clínica es aún escasa.
Columna y sistema nervioso
En lesión medular:
- Reduce estrés oxidativo.
- Preserva barrera hematoespinal.
- Favorece regeneración axonal
En degeneración discal:
- Inhibe apoptosis.
- Reduce citoquinas proinflamatorias.
- Modula ferroptosis
Se propone como terapia adyuvante combinada con biomateriales o ejercicio.
Medicina deportiva y rehabilitación
Ensayos en atletas muestran:
- Mejora del estado antioxidante.
- Reducción de IL-6 y TNF-α.
- Mejora indirecta de recuperación vía optimización del sueño
No hay evidencia sólida de mejora directa del rendimiento.
Perspectiva farmacéutica y seguridad
La vida media corta ha impulsado:
- Nanotransportadores.
- Hidrogeles inyectables.
- Scaffolds bioactivos
Perfil de seguridad favorable incluso a dosis elevadas, aunque faltan estudios a largo plazo en poblaciones específicas.
Discusión e implicaciones clínicas
La discusión enfatiza un punto crítico: existe robustez preclínica pero limitada traslación clínica. Se requieren:
- Ensayos clínicos aleatorizados en fractura, artrosis y reparación tendinosa.
- Estudios con endpoints mecanísticos.
- Validación de sistemas de liberación local.
- Evaluación combinada con PRP o células madre
En oncología musculoesquelética se destaca posible efecto oncostático en osteosarcoma, potencialmente sinérgico con quimioterapia.
En deporte, se cuestiona si la mejora antioxidante se traduce en rendimiento medible.
La conclusión es prudente: la melatonina es prometedora como adyuvante, no como terapia sustitutiva estándar.
Conclusión
La melatonina emerge como molécula integradora entre cronobiología, regulación redox y señalización regenerativa. Su potencial en hueso, cartílago, músculo y sistema nervioso es sólido a nivel experimental, con perfil de seguridad favorable. No obstante, la incorporación clínica requiere evidencia de mayor calidad metodológica
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2026/02/Therapeutic-potential-of-melatonin-in-musculoskeletal-medicine.pdf
Referencia completa del artículo:
Migliorini F, Schäfer L, Simeone F, Memminger MK, Eschweiler J, Vaishya R. Therapeutic potential of melatonin in musculoskeletal medicine. J Orthop. 2025 Nov 7;72:117-123. doi: 10.1016/j.jor.2025.11.011. PMID: 41340726; PMCID: PMC12670595.
