McGee SL, Hargreaves M. Exercise performance and health: Role of GLUT4. Free Radic Biol Med. 2024 Nov 1;224:479-483. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2024.09.004.
El rendimiento durante el ejercicio depende del suministro continuo de ATP a los procesos musculares. A intensidades elevadas, los carbohidratos —en especial el glucógeno muscular y la glucosa sanguínea— son el principal combustible. Dado que las reservas son limitadas, la capacidad del músculo para captar y utilizar glucosa resulta crucial. En este contexto, el transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4) es determinante, tanto para el rendimiento deportivo como para la salud metabólica.
GLUT4 permite la entrada de glucosa en el músculo esquelético, el tejido adiposo y el corazón. Su translocación hacia la membrana plasmática durante el ejercicio incrementa la captación de glucosa y, a largo plazo, el entrenamiento aumenta la expresión de GLUT4, mejorando el almacenamiento de glucógeno y la sensibilidad a la insulina. En modelos animales, la eliminación de GLUT4 en músculo impide por completo la captación de glucosa inducida por contracción, lo que subraya su papel indispensable.
Además, se ha demostrado que los atletas entrenados tienen niveles más altos de GLUT4 que los sujetos sedentarios, lo que contribuye a su mejor capacidad de oxidación de carbohidratos y mayor eficiencia metabólica.
Ejercicio y regulación de GLUT4
El ejercicio influye de forma aguda y crónica en GLUT4:
- Agudamente, se produce la translocación de GLUT4 hacia la membrana y los túbulos-T, lo que elimina la limitación en el transporte de glucosa.
- Crónicamente, el entrenamiento induce un aumento en la expresión génica y proteica de GLUT4.
Los mecanismos moleculares que lo regulan son múltiples y redundantes, lo cual asegura robustez en la respuesta. Entre los factores iniciales se incluyen cambios en el calcio intracelular, el estado energético de la célula, el óxido nítrico y modificaciones del citoesqueleto. Estos activan quinasas como AMPK, CaMKII y Rac1, responsables de movilizar GLUT4 hacia la membrana.
Un elemento clave en esta regulación son las especies reactivas de oxígeno (ROS), producidas principalmente por la enzima NADPH oxidasa 2 (NOX2) durante el ejercicio. El superóxido y su conversión en peróxido de hidrógeno (H₂O₂) actúan como señales que estimulan la translocación de GLUT4 y, además, promueven la activación de vías de señalización que aumentan su expresión a largo plazo.
Estudios en humanos muestran que tras una sola sesión de ejercicio hay un aumento transitorio del ARNm de GLUT4, acompañado de incremento proteico a las pocas horas. La repetición de estas respuestas en cada sesión de entrenamiento conduce a una acumulación sostenida de GLUT4. AMPK, CaMKII y p38 MAPK son protagonistas en esta cascada de señalización, junto a factores de transcripción como MEF2 y coactivadores como p300, que pueden ser modulados por la acción de ROS.
GLUT4 en salud y enfermedad
El papel de GLUT4 va más allá del deporte: es esencial para la homeostasis sistémica de la glucosa. Tras las comidas, la insulina promueve su translocación en músculo y tejido adiposo. Curiosamente, esta acción depende también de una producción transitoria de ROS, que potencia la señal insulínica.
Los modelos animales refuerzan su importancia:
- Ratones con reducción del 50 % de GLUT4 desarrollan resistencia a la insulina, hipertensión y cardiomiopatía.
- La ausencia completa de GLUT4 en músculo y tejido adiposo produce alteraciones lipídicas sistémicas.
En humanos, la resistencia a la insulina —presente en obesidad y diabetes tipo 2— se caracteriza por un defecto en la translocación de GLUT4. En músculo, su cantidad suele mantenerse, aunque se han descrito reducciones en fibras tipo I; en tejido adiposo sí se observa una disminución clara.
El deterioro de la translocación de GLUT4 se vincula a un aumento crónico de ROS de origen mitocondrial. El exceso de nutrientes y la sobrecarga en la β-oxidación incrementan el flujo de electrones en la cadena respiratoria, lo que genera estrés oxidativo persistente. Esto interfiere con la señalización de la insulina e impide la movilización de GLUT4. Se ha propuesto incluso que la resistencia a la insulina podría funcionar como un mecanismo defensivo para evitar un daño mayor por estrés oxidativo.
En esta línea, estudios recientes han mostrado que la lipotoxicidad incrementa la presencia de desacetilasas HDAC de clase IIa, que reprimen la transcripción de GLUT4 y reducen la capacidad oxidativa mitocondrial. Paradójicamente, esta reprogramación metabólica podría proteger la viabilidad celular al limitar la producción excesiva de ROS y prevenir fenómenos como la ferroptosis.
Efectos divergentes de las ROS sobre GLUT4
Un aspecto central del artículo es explicar cómo las ROS pueden tener efectos opuestos:
- Positivos en condiciones fisiológicas (ejercicio e insulina), al estimular la translocación y expresión de GLUT4.
- Negativos en estados patológicos (obesidad y diabetes), al inhibir estos procesos.
Las diferencias dependen de:
- Temporalidad: el estímulo agudo y transitorio favorece la señalización, mientras que la exposición crónica genera estrés oxidativo dañino.
- Localización celular: el ejercicio promueve la producción de ROS principalmente en el citosol (NOX2), mientras que el exceso de nutrientes los genera en la mitocondria.
Estos matices ayudan a entender por qué el mismo mensajero molecular puede impulsar adaptaciones beneficiosas o contribuir a la disfunción metabólica.
Conclusiones
El GLUT4 es un regulador clave tanto del rendimiento durante el ejercicio como de la salud metabólica. Su translocación y expresión están moduladas por vías de señalización sensibles al estado redox de la célula.
Durante el ejercicio, las ROS actúan como señales necesarias que favorecen la captación de glucosa y la mejora del fenotipo muscular. En contraste, en estados de sobrecarga nutricional, la producción persistente de ROS mitocondriales bloquea estos mecanismos, generando resistencia a la insulina y contribuyendo al desarrollo de enfermedades metabólicas.
Comprender esta dualidad es esencial para diseñar estrategias que potencien los beneficios del ejercicio y limiten los efectos adversos del exceso calórico y el sedentarismo.
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