El envejecimiento constituye el principal factor de riesgo para el deterioro cognitivo progresivo y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular o la depresión de inicio tardío. Entre las estructuras cerebrales más vulnerables al envejecimiento destaca el hipocampo, región clave para el aprendizaje espacial, la consolidación de la memoria y la regulación emocional. Un rasgo característico del envejecimiento cerebral es la reducción de la neurogénesis hipocampal adulta, especialmente en el giro dentado, fenómeno que se asocia de manera directa con déficits cognitivos y emocionales.

El artículo revisa de forma integrada cómo la combinación de ejercicio físico con suplementos nutricionales específicos —creatina y L-arginina— puede atenuar estos procesos degenerativos. Aunque estos enfoques han sido estudiados por separado, la literatura previa no había abordado de manera sistemática sus efectos sinérgicos sobre la neurogénesis hipocampal y la función cognitiva en el envejecimiento y en contextos neurodegenerativos.

Bases fisiopatológicas del deterioro hipocampal asociado a la edad

El declive de la neurogénesis y de la plasticidad hipocampal durante el envejecimiento es consecuencia de múltiples mecanismos interrelacionados. Entre ellos destacan el aumento del estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la inflamación crónica de bajo grado (“inflammaging”), la activación de vías apoptóticas y la disminución de factores neurotróficos como el BDNF y el IGF-1. Estos procesos alteran la proliferación y diferenciación de las células progenitoras neuronales, reducen la supervivencia de las nuevas neuronas y comprometen la estabilidad sináptica.

Desde un punto de vista funcional, estas alteraciones estructurales y moleculares se traducen en déficits de aprendizaje espacial, menor flexibilidad cognitiva y mayor vulnerabilidad emocional. Estudios en modelos animales y humanos muestran una clara relación entre la reducción del volumen hipocampal, la pérdida de conectividad funcional y el empeoramiento del rendimiento en tareas de memoria dependientes del hipocampo.

Ejercicio físico como modulador central de la plasticidad cerebral

El ejercicio físico se consolida como una de las intervenciones no farmacológicas más eficaces para preservar la función cerebral durante el envejecimiento. Tanto el ejercicio aeróbico como el entrenamiento de fuerza inducen aumentos significativos de la neurogénesis hipocampal, mejoran la plasticidad sináptica y favorecen el rendimiento cognitivo.

A nivel molecular, el ejercicio incrementa la expresión de factores neurotróficos como el BDNF, el VEGF y el IGF-1, activa vías de señalización intracelular (PI3K/Akt, Wnt/β-catenina) y estimula la angiogénesis mediante la producción de óxido nítrico dependiente de la óxido nítrico sintasa endotelial. Además, reduce el estrés oxidativo, modula la respuesta inflamatoria y mejora la función mitocondrial.

En humanos, programas de ejercicio estructurado se asocian con mayor volumen hipocampal, mejor memoria episódica y menor prevalencia de síntomas depresivos en adultos mayores. Estos beneficios no son transitorios, sino que se acumulan con la práctica sostenida a largo plazo.

Creatina: bioenergética neuronal y neuroprotección

La creatina desempeña un papel esencial en el metabolismo energético celular a través del sistema fosfocreatina–ATP. En el cerebro, este sistema es especialmente relevante en regiones de alta demanda metabólica como el hipocampo. La suplementación con creatina contribuye a estabilizar la disponibilidad de ATP, mejorar la función mitocondrial y reducir la producción de especies reactivas de oxígeno.

Los estudios preclínicos revisados muestran que la creatina puede restaurar la neurogénesis hipocampal, reducir la apoptosis neuronal y mejorar el comportamiento relacionado con el estado de ánimo y la memoria, especialmente en modelos de estrés crónico o envejecimiento. Estos efectos parecen estar mediados, en parte, por la activación de la vía Wnt/β-catenina y la inhibición de GSK3β, mecanismos clave para la proliferación y diferenciación neuronal.

En humanos, los resultados son más heterogéneos. Mientras que en adultos jóvenes la creatina mejora el rendimiento cognitivo bajo condiciones de estrés metabólico (privación de sueño, fatiga mental), en poblaciones mayores los beneficios cognitivos son más modestos y parecen depender del contexto, la dosis y la combinación con ejercicio físico.

L-Arginina y óxido nítrico: eje vascular y neurogénico

La L-arginina es el principal sustrato para la síntesis de óxido nítrico, molécula clave en la regulación del flujo sanguíneo cerebral, el acoplamiento neurovascular y la plasticidad sináptica. El envejecimiento se asocia con una reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico, lo que contribuye a la disfunción endotelial y al deterioro cognitivo.

La suplementación con L-arginina, especialmente cuando se combina con ejercicio, mejora la perfusión cerebral, favorece la angiogénesis hipocampal y potencia la señalización neurotrófica. En modelos animales de envejecimiento y enfermedad de Alzheimer, se ha observado una reducción de la acumulación de β-amiloide y Tau, una menor activación microglial y una mejora del aprendizaje espacial.

No obstante, el artículo subraya la importancia de la dosis y del contexto: niveles fisiológicos de óxido nítrico favorecen la neurogénesis, mientras que una producción excesiva puede resultar neurotóxica. Por ello, la modulación precisa de esta vía resulta crítica desde el punto de vista terapéutico.

Sinergias entre ejercicio, creatina y L-arginina

Uno de los aportes principales de la revisión es la integración conceptual de los efectos sinérgicos entre ejercicio, creatina y L-arginina. El ejercicio actúa como estímulo central que activa vías neurotróficas, vasculares y metabólicas; la creatina refuerza la bioenergética neuronal y la resiliencia mitocondrial; y la L-arginina optimiza el soporte vascular y el acoplamiento neurovascular.

La convergencia de estos mecanismos reduce el estrés oxidativo, atenúa la inflamación, mejora la supervivencia neuronal y potencia la neurogénesis hipocampal. Este enfoque combinado resulta especialmente relevante para patologías asociadas al envejecimiento, como el deterioro cognitivo leve, la enfermedad de Alzheimer y los trastornos afectivos relacionados con la edad.

Implicaciones clínicas y conclusiones

El artículo concluye que la combinación de ejercicio físico con suplementación de creatina y L-arginina representa una estrategia prometedora, segura y de bajo coste para preservar la salud cerebral en el envejecimiento. Aunque la mayor parte de la evidencia procede de modelos animales, los mecanismos identificados ofrecen una base sólida para el diseño de intervenciones clínicas integradas.

Los autores destacan la necesidad de ensayos clínicos bien controlados que evalúen de forma específica los efectos combinados de estas intervenciones sobre la neurogénesis hipocampal, la cognición y la salud emocional en poblaciones envejecidas y con riesgo neurodegenerativo. De confirmarse estos hallazgos, las modificaciones del estilo de vida apoyadas en ejercicio y nutrición podrían convertirse en herramientas clave para fomentar la resiliencia cerebral y el bienestar psicológico en edades avanzadas.

Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2026/01/The-Emerging-Role-of-L-Arginine-and-Creatine.pdf

Referencia completa del artículo:

Zhang Y, Peng Y, Pu J. The Emerging Role of L-Arginine and Creatine Supplementation Combined with Exercise on Hippocampal Neurogenesis, Spatial Learning, and Cognitive Flexibility in Aging and Neurodegenerative Diseases. Mol Neurobiol. 2026 Jan 10;63(1):355. doi: 10.1007/s12035-025-05586-x.