Las adaptaciones del músculo esquelético al ejercicio físico dependen en gran medida de la repetición acumulada de señales moleculares generadas durante cada sesión de ejercicio. Entre estas señales, la vía de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) ocupa un lugar central, ya que actúa como un sensor energético clave que integra el estado energético celular con respuestas adaptativas como el aumento de la oxidación de ácidos grasos, la captación de glucosa, la biogénesis mitocondrial y la mejora de la capacidad oxidativa del músculo.
Durante el ejercicio, el incremento del cociente AMP/ATP activa AMPK, lo que desencadena una cascada de fosforilaciones sobre proteínas diana, entre ellas la acetil-CoA carboxilasa (ACC). La fosforilación e inactivación de ACC reduce la síntesis de malonil-CoA, favoreciendo así la entrada de ácidos grasos en la mitocondria y su posterior oxidación. Dada esta función central, la activación de AMPK se ha considerado un mecanismo clave que explica muchas de las adaptaciones al entrenamiento de resistencia aeróbica.
En los últimos años, se ha propuesto que entrenar con baja disponibilidad de carbohidratos —y, por extensión, con bajo glucógeno muscular— podría amplificar la activación de AMPK y potenciar las adaptaciones metabólicas. Sin embargo, los protocolos utilizados para reducir la disponibilidad de carbohidratos (ayuno, restricción dietética, entrenamiento con glucógeno bajo) suelen ir acompañados de un aumento concomitante en la disponibilidad y oxidación de ácidos grasos. Esto introduce una limitación importante: no es posible discernir si los cambios observados en la señalización muscular se deben realmente a la baja disponibilidad de carbohidratos o, alternativamente, al aumento de los ácidos grasos circulantes.
Este vacío conceptual constituye el núcleo del problema que aborda el estudio de Bradshaw y colaboradores. Hasta la fecha, ningún trabajo en humanos había logrado aislar de forma efectiva los efectos independientes de la disponibilidad de carbohidratos frente a la disponibilidad de lípidos sobre la señalización muscular inducida por el ejercicio.
Objetivo e hipótesis del estudio
El objetivo principal del estudio fue evaluar los efectos de la disponibilidad de carbohidratos de forma independiente a la disponibilidad de ácidos grasos sobre la activación de AMPK y de vías de señalización asociadas en músculo esquelético humano durante el ejercicio.
Para lograr esta separación fisiológica, los autores compararon tres condiciones experimentales:
- Ejercicio en ayuno nocturno (FAST): diseñada para inducir baja disponibilidad de carbohidratos, baja insulina y alta disponibilidad de ácidos grasos.
- Ejercicio con ingesta de carbohidratos (CARB): destinada a aumentar la disponibilidad de carbohidratos e insulina y a suprimir la movilización de ácidos grasos.
- Ejercicio en ayuno con ingesta de niacina (NIACIN): condición clave del estudio, ya que la niacina inhibe la lipólisis en el tejido adiposo, reduciendo la disponibilidad de ácidos grasos sin aportar carbohidratos ni estimular la secreción de insulina.
La hipótesis de los autores fue que la baja disponibilidad de carbohidratos sería un estímulo más relevante que la alta disponibilidad de ácidos grasos para la activación de AMPK y de sus dianas downstream, de modo que las condiciones FAST y NIACIN inducirían una mayor señalización asociada a AMPK que la condición CARB.
Resultados clave relevantes para la interpretación fisiológica
Desde un punto de vista metabólico, las tres condiciones lograron modular de forma eficaz el entorno sistémico. La ingesta de carbohidratos elevó la insulina plasmática y redujo de manera marcada las concentraciones de ácidos grasos libres (NEFA), mientras que la niacina logró una supresión de NEFA similar a la observada con carbohidratos, pero sin aumento de insulina. Esto confirma que el diseño experimental fue adecuado para disociar, al menos a nivel sistémico, la disponibilidad de lípidos de la disponibilidad de carbohidratos.
En cuanto a la utilización de sustratos, la oxidación de grasas fue mayor en ayuno que con carbohidratos, mientras que la condición NIACIN mostró valores intermedios, coherentes con la inhibición parcial de la lipólisis. La oxidación de carbohidratos fue mayor con ingesta de carbohidratos, como cabía esperar.
A nivel muscular, todas las condiciones produjeron una reducción significativa del glucógeno tras el ejercicio. Sin embargo, la utilización neta de glucógeno no fue diferente entre FAST y CARB, mientras que sí fue mayor en la condición NIACIN respecto a CARB. Este hallazgo sugiere que, al inhibirse la disponibilidad de ácidos grasos sin aportar carbohidratos exógenos, el músculo incrementa su dependencia del glucógeno.
En lo que respecta a la señalización molecular, no se observaron diferencias significativas entre condiciones en la fosforilación de AMPK, lo que sugiere que el ejercicio per se fue el principal estímulo para la activación de AMPK, independientemente del contexto nutricional. No obstante, sí se observaron diferencias claras en la fosforilación de ACC: la condición CARB mostró una menor fosforilación de ACC en comparación tanto con FAST como con NIACIN, a pesar de que CARB y NIACIN presentaban concentraciones plasmáticas de ácidos grasos igualmente bajas.
Discusión: interpretación de los hallazgos
La principal aportación del estudio reside en demostrar que la disponibilidad de carbohidratos puede modular la fosforilación de ACC de manera independiente a la disponibilidad de ácidos grasos, y aparentemente también de forma independiente a cambios detectables en la activación de AMPK. Este hallazgo cuestiona la visión simplista de que la señalización AMPK-ACC depende exclusivamente del aumento de ácidos grasos o de la depleción energética global.
Los autores plantean que la ingesta de carbohidratos durante el ejercicio mantiene una mayor tasa de resíntesis aeróbica de ATP, lo que reduce la acumulación de AMP y, potencialmente, disminuye la necesidad de inactivar ACC para favorecer la oxidación lipídica. Además, una menor utilización de glucógeno podría limitar mecanismos de regulación de AMPK asociados al dominio de unión al glucógeno presente en la subunidad β de la enzima.
El uso de niacina resulta particularmente revelador. Al reducir la disponibilidad de ácidos grasos sin aumentar insulina ni carbohidratos, se observa una mayor utilización de glucógeno y una mayor fosforilación de ACC, lo que refuerza la idea de que el estado de disponibilidad de carbohidratos y glucógeno muscular ejerce un papel regulador directo sobre ACC, más allá del simple efecto de los lípidos circulantes.
Por otro lado, el análisis transcriptómico mostró que la mayor parte de los cambios en expresión génica se explican por el ejercicio en sí mismo, con diferencias muy sutiles entre condiciones. Esto sugiere que, al menos en un contexto agudo y a la intensidad utilizada, las modificaciones en la señalización intracelular inducidas por la disponibilidad de sustratos podrían no traducirse necesariamente en diferencias sustanciales en la respuesta transcripcional.
Limitaciones y consideraciones críticas
Los propios autores reconocen varias limitaciones relevantes. En primer lugar, el tamaño muestral es reducido, lo que limita la potencia estadística para detectar diferencias sutiles. Además, la intensidad del ejercicio puede no haber sido suficiente para generar diferencias claras en la activación de AMPK entre condiciones.
Otra limitación importante es que la niacina podría ejercer efectos directos sobre el músculo esquelético más allá de la inhibición de la lipólisis, lo que introduce un posible factor de confusión. Asimismo, el estudio incluye únicamente hombres, lo que restringe la extrapolación de los resultados a mujeres o a otras poblaciones clínicas y deportivas.
Conclusiones generales
En conjunto, este estudio aporta evidencia sólida de que la disponibilidad de carbohidratos durante el ejercicio modula la señalización muscular de AMPK, especialmente a nivel de ACC, de forma independiente a la disponibilidad de ácidos grasos. Aunque el ejercicio sigue siendo el principal estímulo para la activación de AMPK, el contexto nutricional puede afinar la respuesta metabólica del músculo.
Estos hallazgos tienen implicaciones relevantes para la interpretación de las estrategias de entrenamiento con baja disponibilidad de carbohidratos y para la comprensión mecanicista de cómo el músculo integra señales energéticas y nutricionales durante el ejercicio.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2026/02/Isolating-the-effects-of-carbohydrate-and-lipid.pdf
Referencia completa del artículo:
Bradshaw L, Cabañas AM, Spellanzon B, Hutchins KM, Collins AJ, Buniam J, van der Stede T, Mallinson J, Tsintzas K, Derave W, Walhin JP, Betts JA, Koumanov F, Gonzalez JT. Isolating the effects of carbohydrate and lipid availability on exercise-induced skeletal muscle signalling in males. J Physiol. 2026 Jan;604(1):267-281. doi: 10.1113/JP289864.
