Durante décadas, la creatina se entendió como un simple tampón energético que permite sostener la resíntesis de ATP en esfuerzos breves e intensos. El artículo replantea esta visión y propone un marco más amplio: la creatina no solo estabiliza el equilibrio energético a escala celular, sino que funciona como un regulador sistémico que coordina el flujo y el destino de la energía entre órganos. La tesis central es que existe una red tridimensional de creatina que integra señalización, transporte y disipación energética en un eje cerebro–hígado–músculo–tejido adiposo.
De tampón y “shuttle” intracelular a regulador sistémico
El primer gran paradigma describía la fosfocreatina (PCr) como reserva de fosfatos de alta energía para amortiguar variaciones del cociente ATP/ADP. El segundo añadió el concepto de “shuttle”: isoenzimas mitocondriales y citosólicas de creatina quinasa convierten ATP en PCr dentro de la mitocondria, la distribuyen por el citosol y regeneran ATP allí donde se requiere. El trabajo actual propone un tercer escalón: la creatina influye en rutas de señalización, remodela la función mitocondrial y participa en la termogénesis del tejido adiposo, conectando la bioenergética celular con la homeostasis del organismo.
Señalización energética: AMPK y mTOR
La creatina se inserta en los principales nodos de control energético. Cuando desciende el estado energético (caída del cociente PCr/ATP), se activa AMPK, favoreciendo procesos catabólicos y limitando vías anabólicas. En el otro extremo, exposiciones agudas a creatina pueden estimular mTORC1, mientras que intervenciones más prolongadas tienden a modular esta vía de manera bifásica, con efectos finalistas que mejoran la utilización de glucosa y el metabolismo hepático. Este doble filo regulatorio ayuda a explicar por qué la creatina no solo mejora el rendimiento en ejercicio, sino también parámetros cardiometabólicos en distintos modelos.
El eje cerebro–hígado–músculo–tejido adiposo
El autor organiza la función sistémica de la creatina en un eje de cuatro nodos:
Cerebro (control): El estado energético neuronal, fuertemente ligado a la dinámica PCr/ATP, contribuye a regular la conducta alimentaria y el gasto energético mediante circuitos hipotalámicos. La creatina, al modular la disponibilidad de energía en neuronas clave, puede ajustar la ingesta y la termogénesis periférica a través de señales neuroendocrinas.
Hígado (síntesis): Es el principal productor de creatina para el organismo. La síntesis endógena se equilibra con la ingesta dietética y con la demanda periférica. Alteraciones en el hígado graso no alcohólico y en el metabolismo de metilos pueden mermar la producción y disponibilidad sistémica de creatina, condicionando el rendimiento muscular y el balance energético global.
Músculo esquelético (flujo): Aglutina la mayor parte de las reservas corporales de creatina y PCr. Aquí, la red creatina–CK–ATP actúa como centinela de flujo energético, acoplando la resíntesis mitocondrial de ATP a las demandas mecánicas de los sarcómeros. Además, el músculo libera mioquinas con efectos sobre hígado y tejido adiposo, reforzando la dimensión interorgánica.
Tejido adiposo (disipación): En adipocitos marrones y beige, la ciclación fútil de creatina (un ciclo PCr↔Cr acoplado a CK mitocondrial) permite disipar energía en forma de calor de manera parcialmente independiente de UCP1. Este atajo termogénico ofrece una forma eficiente de incrementar el gasto energético con menor fuga de electrones y estrés oxidativo.
La maquinaria supramolecular: VDAC/ANT/CK
Más allá del “shuttle” difusivo, el artículo detalla una canalización de sustratos a escala nanométrica. Complejos supramoleculares entre el canal VDAC (membrana mitocondrial externa), el translocador de adenina (ANT, membrana interna) y la creatina quinasa mitocondrial crean “túneles” por los que ADP y PCr se mueven de forma dirigida. Esta arquitectura aumenta la eficiencia del acoplamiento entre la fosforilación oxidativa y el trabajo mecánico, modulando la sensibilidad de la respiración al ADP y optimizando la entrega de ATP a los lugares donde se consume.
Condensados biomoleculares de CK (separación de fases)
El artículo introduce una capa emergente: la separación de fases líquido–líquido de la creatina quinasa. En microdominios próximos a la membrana mitocondrial interna y a estructuras miofibrilares, CK puede formar condensados que concentran enzimas y sustratos, acelerando la resíntesis local de ATP. Estos “reactores energéticos” se comportan como reguladores espacio-temporales, respondiendo a picos de demanda (por ejemplo, durante intervalos de alta intensidad) y reorganizándose después. La biología de fases aporta un mecanismo plausible para explicar aumentos transitorios —y muy localizados— del flujo energético sin necesidad de cambios globales masivos.
Termogénesis y “desajuste evolutivo”
La comparación entre termogénesis dependiente de UCP1 y ciclación fútil de creatina sugiere estrategias complementarias de disipación de energía. La primera produce una gran fuga de protones con potencial aumento de especies reactivas; la segunda disiparía energía con menor coste oxidativo. La vida moderna en ambientes termoneutrales, con baja exposición al frío y menor activación de tejido marrón, podría haber reducido ambas vías en humanos, favoreciendo la conservación energética. Reactivar selectivamente estas rutas con creatina —o potenciando sus nodos de control— se perfila como una diana para combatir la obesidad.
Implicaciones para el entrenamiento y el rendimiento
En el músculo, la red creatina–PCr sostiene la potencia y la capacidad de repetir esfuerzos. El acoplamiento con supercomplejos mitocondriales y la formación de condensados de CK explican por qué la creatina es especialmente útil en trabajos intermitentes de alta intensidad, donde la demanda de ATP oscila rápidamente. El mismo andamiaje biofísico sugiere que la organización del entrenamiento (bloques de alta intensidad que desencadenen condensación transitoria de CK y posterior recuperación) puede potenciar las adaptaciones al mejorar el direccionamiento del flujo energético y la comunicación músculo–adiposo.
Salud cardiometabólica y clínica traslacional
Si la creatina es un nodo integrador del metabolismo, su manipulación abre vías terapéuticas. Dos estrategias destacan: 1) modular los condensados de CK para redirigir el tráfico energético dentro de la célula; 2) activar la ciclación de creatina en tejidos diana (músculo, adiposo) para elevar el gasto energético y mejorar la sensibilidad a la insulina. Los retos no son menores: especificidad tisular, seguridad a largo plazo, y la necesidad de intervenciones que respeten la cinética rápida de los fenómenos de fase. Aun así, la posibilidad de reprogramar selectivamente “túneles” y “reactores” energéticos es una promesa atractiva para enfermedades metabólicas y neuromusculares.
Síntesis conceptual
La red tridimensional de creatina articula tres funciones: 1) sensado del estado energético (interacción con AMPK/mTOR y con el cociente PCr/ATP); 2) asignación de energía (canalización VDAC/ANT/CK y condensados de CK que ubican la resíntesis de ATP donde hace falta); 3) disipación (ciclación fútil en adipocitos). Este triángulo permite que la creatina actúe como dial que sube o baja gasto, almacén y distribución, no solo dentro de una célula, sino entre órganos conectados por señales nerviosas, hormonales y metabólicas.
Conclusión
El trabajo redefine la creatina como interruptor maestro del metabolismo, capaz de enlazar la mecánica fina de la bioenergética con la fisiología del organismo. La imagen que emerge no es la de un suplemento limitado al rendimiento, sino la de un centro neurálgico que coordina decisiones energéticas. Entender y manipular sus túneles (canalización supramolecular) y reactores (condensados) podría permitir intervenciones de alta precisión: desde optimizar el rendimiento intermitente de alta intensidad hasta modular el balance energético en obesidad, diabetes o fragilidad muscular. La pregunta ya no es si la creatina “ayuda” a producir ATP, sino cómo organiza, asigna y disipa la energía en el espacio y en el tiempo para sostener la vida activa y la salud metabólica.
Acceso libre al artículo original en: https://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2025/10/Three-dimensional-network-of-creatine-metabolism.pdf
Referencia completa:
Su Y. Three-dimensional network of creatine metabolism: From intracellular energy shuttle to systemic metabolic regulatory switch. Mol Metab. 2025 Oct;100:102228. doi: 10.1016/j.molmet.2025.102228.
