Ejercicio como medicina mitocondrial

La noción de que el ejercicio es beneficioso para la salud tiene raíces en la antigüedad. Hipócrates afirmó que “caminar es la mejor medicina del hombre”, y diversas civilizaciones antiguas recomendaban la actividad física para prevenir y tratar enfermedades. Con el tiempo, la ciencia ha reforzado esta idea, demostrando que el ejercicio no solo mejora la calidad de vida, sino que también es una estrategia eficaz y rentable para la prevención y el tratamiento de numerosas enfermedades. En comparación con los fármacos, el ejercicio presenta mayores beneficios en múltiples condiciones médicas, con menos efectos adversos.

Los efectos del ejercicio en la salud están determinados por múltiples variables, como la frecuencia, la intensidad y el tipo de actividad. Estas variables modulan la magnitud y el tipo de adaptaciones fisiológicas que ocurren en el cuerpo. Entre las respuestas más destacadas se encuentra la adaptación mitocondrial, un área clave en la investigación actual sobre los beneficios del ejercicio.

Ejercicio como medicina mitocondrial

Las mitocondrias son organelas esenciales para la vida celular, encargadas de generar energía a través de la fosforilación oxidativa. Sin embargo, su función va más allá de la producción de ATP: participan en la señalización celular, el mantenimiento de la homeostasis del calcio, la síntesis de hormonas y la apoptosis. Su naturaleza dinámica y su capacidad de adaptación permiten que respondan eficientemente a diversos estímulos, incluido el ejercicio.

Las investigaciones de John Holloszy y Olga Chepinoga fueron fundamentales para establecer que el ejercicio es un potente estímulo para la biogénesis mitocondrial, es decir, la producción de nuevas mitocondrias y la mejora de su función. Este proceso permite que los tejidos aumenten su capacidad para generar energía en respuesta a una mayor demanda metabólica. A partir de estos hallazgos, se consolidó el concepto del ejercicio como medicina mitocondrial, reconociendo que la actividad física no solo mejora la salud general, sino que actúa directamente sobre las mitocondrias para optimizar su rendimiento y resistencia al daño.

El papel de la regulación predictiva o alostasis

El ejercicio induce adaptaciones mitocondriales a través de un proceso conocido como regulación predictiva o alostasis. Este mecanismo permite que los tejidos anticipen futuras necesidades energéticas y ajusten su estructura y función mitocondrial en consecuencia. La demanda energética impuesta por el ejercicio activa rutas de señalización celular que estimulan la síntesis de proteínas mitocondriales, la expansión de la red mitocondrial y la mejora en la eficiencia del metabolismo energético.

Como resultado de este proceso, el ejercicio no solo incrementa la cantidad de mitocondrias en los músculos, sino que también optimiza su estructura y función. Estos cambios incluyen un aumento en la densidad de las crestas mitocondriales, una mejora en la eficiencia de la cadena de transporte de electrones y una mayor capacidad de producción de ATP. Muchas de las mejoras en la salud asociadas al ejercicio, como el aumento de la resistencia aeróbica y la reducción del riesgo de enfermedades metabólicas, se deben en gran parte a estas adaptaciones mitocondriales.

Importancia de la “dosis” del ejercicio

Aunque el ejercicio tiene un claro impacto positivo en la función mitocondrial, su efectividad depende de la dosis adecuada. Como ocurre con los medicamentos, es crucial determinar la combinación óptima de tipo, intensidad, frecuencia y duración para maximizar sus beneficios. Diferentes protocolos de entrenamiento generan respuestas mitocondriales distintas, por lo que la optimización de la prescripción del ejercicio es un área de investigación clave.

Algunos estudios han demostrado que el entrenamiento de resistencia aeróbica induce un aumento significativo en el contenido mitocondrial y en la eficiencia del metabolismo oxidativo. Sin embargo, el entrenamiento de fuerza también produce adaptaciones mitocondriales, aunque de manera distinta. La combinación de ambos tipos de ejercicio puede ser la estrategia más efectiva para mejorar la función mitocondrial de forma integral.

Características mitocondriales y su medición

Para comprender mejor los efectos del ejercicio sobre las mitocondrias, es necesario analizar diversas características mitocondriales, que incluyen:

• Contenido mitocondrial: Se refiere a la cantidad total de mitocondrias en una célula o tejido. Es uno de los parámetros más utilizados en estudios de ejercicio y se mide comúnmente a través de la actividad de la enzima citrato sintasa o la cantidad de ADN mitocondrial.
• Estructura y morfología: La forma y organización de las mitocondrias influyen en su función. La densidad de crestas mitocondriales es un indicador clave de la capacidad de producción de ATP.
• Actividad enzimática y respiratoria: Las enzimas de la cadena de transporte de electrones determinan la eficiencia con la que las mitocondrias convierten los sustratos energéticos en ATP. El ejercicio regula estas actividades en función de la intensidad y el tipo de entrenamiento.
• Dinámica mitocondrial: Las mitocondrias están en constante fusión y fisión, procesos que regulan su calidad y función. El ejercicio influye en estos procesos, promoviendo la eliminación de mitocondrias dañadas a través de la mitofagia y estimulando la biogénesis mitocondrial.

Dado que estas características pueden verse afectadas de manera diferente según la prescripción del ejercicio, es fundamental analizar cómo la intensidad, duración y frecuencia del entrenamiento influyen en cada uno de estos aspectos.

Diferencias en la respuesta mitocondrial según la prescripción del ejercicio

Uno de los desafíos en la investigación sobre el ejercicio como medicina mitocondrial es determinar cuál es la combinación más efectiva de frecuencia, intensidad, tipo y volumen de ejercicio para mejorar la función mitocondrial. Algunas observaciones clave incluyen:

• El volumen de entrenamiento parece ser un factor determinante en el aumento del contenido mitocondrial, aunque hay un límite a partir del cual no se observan mejoras adicionales.
• La intensidad del ejercicio juega un papel crucial en la mejora de la eficiencia mitocondrial. Se ha sugerido que el entrenamiento de alta intensidad (HIIT) puede inducir adaptaciones mitocondriales más rápidas y eficientes en comparación con el ejercicio de baja intensidad.
• El tipo de ejercicio también influye en la respuesta mitocondrial. El entrenamiento de resistencia aeróbica estimula principalmente la biogénesis mitocondrial en el músculo esquelético, mientras que el entrenamiento de fuerza puede tener efectos positivos sobre la calidad mitocondrial y su capacidad para generar ATP.

El ejercicio es una herramienta terapéutica poderosa que actúa a nivel mitocondrial para mejorar la salud y el rendimiento físico. Su impacto se debe a la capacidad de las mitocondrias para adaptarse a la demanda energética inducida por la actividad física, promoviendo la biogénesis, la eficiencia metabólica y la eliminación de mitocondrias disfuncionales.

Sin embargo, al igual que con cualquier intervención terapéutica, es esencial determinar la dosis óptima de ejercicio para maximizar sus efectos. Factores como la intensidad, duración y tipo de entrenamiento influyen en las adaptaciones mitocondriales y, por ende, en los beneficios para la salud. La investigación futura debe enfocarse en definir con precisión la mejor prescripción de ejercicio para distintas poblaciones y condiciones clínicas.

Este artículo proporciona un marco de referencia para evaluar cómo diferentes protocolos de entrenamiento afectan la biología mitocondrial. Comprender estos mecanismos permitirá desarrollar estrategias más efectivas para utilizar el ejercicio como una verdadera “medicina mitocondrial”, con aplicaciones en la prevención y tratamiento de enfermedades metabólicas, cardiovasculares y neurodegenerativas.

PRINCIPIOS DE LA PRESCRIPCIÓN DEL EJERCICIO

Terminología

Al igual que ocurre con los términos relacionados con la biología mitocondrial, se han planteado preocupaciones sobre el uso inconsistente de la terminología asociada a la prescripción del ejercicio (26, 27). Estas inconsistencias pueden dificultar el establecimiento de recomendaciones basadas en evidencia para la prescripción óptima del ejercicio con el fin de mejorar las características mitocondriales relevantes para la salud. En esta revisión, hemos adoptado la terminología propuesta recientemente en una declaración conjunta de expertos de Exercise and Sport Science Australia (ESSA) y el American College of Sports Medicine (ACSM) (26).

Definiciones de términos y conceptos clave

Las respuestas al entrenamiento están determinadas por las características del estímulo del ejercicio. En muchas guías, el ejercicio se prescribe utilizando el principio FITT-VP (28):

• F: Frecuencia (¿con qué frecuencia?)
• I: Intensidad (¿cuán exigente es?)
• T: Tiempo (¿cuánto dura cada sesión de ejercicio?)
• T: Tipo (¿qué tipo de ejercicio se realiza?)
• V: Volumen (cantidad total de trabajo realizado durante un programa de entrenamiento)
• P: Progresión (avance del ejercicio a lo largo del programa de entrenamiento)

Existen dos tipos principales de ejercicio:

1. Ejercicio cardiorrespiratorio: requiere que los sistemas circulatorio y respiratorio trabajen conjuntamente para apoyar el metabolismo de los músculos esqueléticos y otros órganos, permitiendo la realización de ejercicio sostenido.
2. Ejercicio de fuerza: implica que los músculos esqueléticos generen fuerza para empujar o tirar contra una resistencia con un esfuerzo suficiente para que el número de repeticiones o la duración de las contracciones se vean limitados por la fatiga neuromuscular.

La frecuencia del ejercicio se refiere simplemente al número de sesiones completadas en una semana. Aunque es la variable más fácil de modificar en la prescripción del ejercicio, y una mayor frecuencia de ejercicio se ha asociado con una mejor calidad de vida relacionada con la salud (29) y un mejor control glucémico (30), muy pocos estudios han investigado directamente sus efectos sobre las características mitocondriales (por ello, solo se menciona brevemente en esta revisión).

La intensidad del ejercicio es más compleja y puede prescribirse en términos absolutos (por ejemplo, 270 W o 19 km/h) o relativos [es decir, como un porcentaje de la tasa máxima de consumo de oxígeno de un individuo (VO₂max), por ejemplo, el 70% de VO₂max].

• Ejercicio cardiorrespiratorio de baja intensidad: esfuerzos realizados a una intensidad inferior al primer umbral metabólico, que es el primer cambio detectable en el metabolismo (31).
• Ejercicio de intensidad moderada: esfuerzos generalmente realizados a intensidades entre el primer y el segundo umbral metabólico, a menudo determinados por el estado estable máximo de lactato (MLSS), la potencia/velocidad crítica (CP/CS) o parámetros de lactato obtenidos a partir de una prueba de esfuerzo incremental (GXT) (32). Se pueden consultar revisiones recientes para más detalles sobre las ventajas y desventajas de cada método para determinar el segundo umbral metabólico (33, 34).
• Ejercicio de alta intensidad: esfuerzos realizados a una intensidad mayor que el segundo umbral metabólico pero menor que la intensidad asociada con VO₂max (Wmax). A menudo se implementa en forma de entrenamiento por intervalos de alta intensidad (HIIT).
• Ejercicio de muy alta intensidad: esfuerzos realizados a intensidades iguales o superiores a Wmax, lo que incluye el entrenamiento por intervalos de sprint (SIT).

El tiempo de ejercicio se refiere a la duración (en segundos, minutos u horas) de un esfuerzo continuo o de múltiples esfuerzos dentro de una sesión.

Para esta revisión, el volumen de entrenamiento se ha definido como la cantidad total de trabajo realizado durante un programa de entrenamiento:

• En el caso de los ejercicios cardiorrespiratorios, se calcula como el producto de la intensidad del ejercicio y el tiempo de ejecución (35).
• Para los ejercicios de fuerza, se determina como la cantidad de peso utilizado multiplicado por el número total de repeticiones realizadas (36).

En la literatura, este concepto a veces se denomina carga de entrenamiento o volumen de carga.

Por último, está bien establecido que cuando una misma sesión de ejercicio se repite sin cambios, la respuesta adaptativa disminuye con el tiempo (37, 38). Por ello, la progresión se refiere a un aumento gradual del estrés del ejercicio (por ejemplo, mediante incrementos en la frecuencia, la intensidad y la duración del ejercicio) con el objetivo de mantener el estímulo para la adaptación.

ADAPTACIONES MITOCONDRIALES AL ENTRENAMIENTO FÍSICO

Fenotipos dependientes de la célula (contenido mitocondrial) y entrenamiento

Desde los estudios pioneros de John Holloszy en la década de 1960, se sabe que el entrenamiento físico aumenta el contenido mitocondrial (evaluado mediante el contenido total de proteínas mitocondriales en el músculo esquelético de roedores) (4). Investigaciones posteriores utilizando microscopía electrónica de transmisión (TEM) han confirmado estos resultados en hombres y mujeres jóvenes sanos (16, 39–47), en personas mayores (48) y en individuos con enfermedades metabólicas (49, 50).

Los incrementos en la densidad mitocondrial (MitoVD) inducidos por el entrenamiento varían entre un 10% (51) y un 90% (50), y tan solo seis sesiones de ejercicio pueden ser suficientes para incrementar este parámetro (41). Se ha propuesto que la variabilidad en los cambios reportados en MitoVD con el entrenamiento se debe a la diversidad de protocolos empleados en los diferentes estudios (52).

Aunque este tema sigue en debate (53, 54), existe evidencia de que el volumen total de entrenamiento es un factor determinante en los cambios de MitoVD. Un estudio que comparó cinco volúmenes de entrenamiento distintos encontró que los aumentos en MitoVD tienden a ser mayores con volúmenes de entrenamiento más elevados (41). Sin embargo, la ausencia de diferencias significativas entre los tres volúmenes más altos sugiere la posible existencia de un punto de saturación, más allá del cual mayores volúmenes de entrenamiento no generan incrementos adicionales en el contenido mitocondrial.

Curiosamente, cuatro de los menores aumentos en MitoVD coinciden con algunas de las intensidades de ejercicio más bajas, lo que, junto con investigaciones recientes (55), sugiere que la intensidad del ejercicio también puede desempeñar un papel en la determinación de los cambios mitocondriales inducidos por el entrenamiento.

Efecto de la Intensidad del Ejercicio sobre la MitoVD

Es difícil sacar conclusiones definitivas sobre el impacto de la intensidad del ejercicio en los cambios de MitoVD. Aunque dos estudios del mismo grupo han reportado mayores aumentos en MitoVD con entrenamientos de alta intensidad, los grupos de alta intensidad también completaron un mayor volumen de entrenamiento (51, 56).

Algunos estudios han mostrado un aumento superior en MitoVD con entrenamiento de alta intensidad en comparación con el de baja intensidad (49); sin embargo, estos estudios incluyeron adultos de mediana edad con diabetes tipo 2, y la intensidad del grupo de baja intensidad fue bastante reducida (~50% de Wmax).

Por otro lado, otro estudio con hombres obesos encontró un aumento casi dos veces mayor en MitoVD con entrenamiento de intensidad moderada (~64% Wmax) en comparación con entrenamiento de muy alta intensidad (~200% Wmax) (50).

Aunque se necesita más investigación, parece que el volumen de entrenamiento es el principal determinante de los cambios en MitoVD, y que podría existir un umbral de intensidad por debajo del cual los cambios en MitoVD son limitados. Esto se refuerza con la observación de que 32 días de esquí de fondo de baja intensidad (342 ± 42 min/día) no produjeron cambios en MitoVD (57). Este resultado también sugiere que la duración del ejercicio no es un factor independiente en la regulación de la MitoVD, y que un volumen elevado de entrenamiento (casi 6 h/día en este estudio) no puede compensar una baja intensidad de ejercicio.

Diferencias entre subpoblaciones mitocondriales

En el músculo esquelético, existen dos subpoblaciones principales de mitocondrias:

1. Mitocondrias intermiofibrilares (IMF):
   • Representan más del 80% del contenido mitocondrial total.
   • Se encuentran entre las miofibrillas y están especializadas en la producción de ATP para la contracción muscular.
2. Mitocondrias subsarcolémicas (SS):
   • Representan menos del 20% del contenido mitocondrial total, aunque en ciclistas profesionales se ha reportado que superan el 30% (52).
   • Se localizan en surcos de la membrana sarcolémica, adyacentes a los vasos capilares, lo que facilita el intercambio de oxígeno y sustratos metabólicos, así como la eliminación de subproductos metabólicos (58, 59).

La mayoría de los estudios han indicado que el entrenamiento cardiorrespiratorio genera un mayor aumento relativo en las mitocondrias SS, pero un mayor aumento absoluto en las mitocondrias IMF (16, 39, 40, 43, 51, 56). Como resultado, los cambios en las mitocondrias IMF contribuyen más al aumento total del contenido mitocondrial en el músculo esquelético.

Ambas poblaciones mitocondriales han mostrado incrementos en todos los tipos de fibras musculares (61–63). Sin embargo, la densidad mitocondrial media (MitoVD) varía entre tipos de fibras:

• Fibras tipo I (oxidativas): ~6%
• Fibras tipo IIa (intermedias): ~4.5%
• Fibras tipo IIx (glucolíticas): ~2.5%

Curiosamente, los mayores aumentos en MitoVD inducidos por el entrenamiento se observan en las fibras tipo IIa, hasta el punto de que la MitoVD de las fibras tipo IIa puede igualar la de las fibras tipo I (52, 61, 62).

Aún no se ha determinado si diferentes protocolos de ejercicio pueden tener efectos diferenciados sobre las dos poblaciones mitocondriales y las adaptaciones específicas de cada tipo de fibra muscular. Dado que la reclutación de fibras musculares está relacionada con la intensidad del ejercicio (64), se necesita más investigación para determinar si mayores intensidades de ejercicio inducen mayores cambios en la MitoVD de las fibras tipo II en comparación con intensidades más bajas.

Relación entre volumen de entrenamiento y contenido mitocondrial: actividad de la citrato sintasa (CS)

Existe una relación entre el volumen total de entrenamiento y los cambios en el contenido mitocondrial cuando se evalúa mediante la actividad de la citrato sintasa (CS) (65, 66). Esta asociación fue aún más fuerte cuando no se incluyeron estudios que emplearon ejercicios de muy alta intensidad. Esto sugiere que, cuando la intensidad relativa del ejercicio es menor al 100% de Wmax, el volumen de entrenamiento es un factor clave en el aumento de la actividad de CS.

Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre la intensidad del ejercicio y los cambios en la actividad de CS, lo cual es consistente con las observaciones previas sobre la densidad mitocondrial (MitoVD). Esto no significa que la intensidad no sea relevante; de hecho, en los dos estudios que reportaron un mayor aumento en la actividad de CS con entrenamiento de alta intensidad, el grupo de comparación entrenó a intensidades relativamente bajas (~50% de Wmax o solo caminando) (67, 68). Esto refuerza la hipótesis de que podría existir un umbral de intensidad por debajo del cual los cambios en el contenido mitocondrial son limitados.

También hay cierta evidencia de que una alta intensidad puede compensar un menor volumen de entrenamiento. Sin embargo, no se han reportado estudios en los que el aumento en la actividad de CS sea significativamente mayor con entrenamiento de alta o muy alta intensidad en comparación con entrenamiento de intensidad moderada, siempre que la intensidad moderada sea superior al 50% de Wmax (69–73).

Aunque sigue en debate si intensidades más altas son más efectivas para aumentar el contenido mitocondrial (53, 54), lo que sí es claro es que el ejercicio de muy alta intensidad es más eficiente en términos de tiempo: es decir, los cambios en la actividad de CS por unidad de tiempo o volumen de entrenamiento son mayores con entrenamiento de muy alta intensidad que con entrenamiento de intensidad moderada (71–73).

Frecuencia del Ejercicio y Contenido Mitocondrial

No existen estudios que hayan investigado directamente el impacto de la frecuencia del ejercicio sobre el contenido mitocondrial. Sin embargo, algunas conclusiones pueden extraerse comparando estudios con diferentes frecuencias de entrenamiento.

Los datos sugieren que la relación entre frecuencia del ejercicio y cambios en la actividad de CS sigue una curva en forma de U invertida. Se han observado mayores aumentos en la actividad de CS con frecuencias moderadas en comparación con frecuencias bajas, probablemente debido a diferencias en el volumen total de entrenamiento (65).

Este hallazgo se refuerza con la ausencia de una relación significativa entre la frecuencia del ejercicio y el cambio en la actividad de CS cuando se normaliza por volumen total de entrenamiento.

Por otro lado, la reducción en los cambios en la actividad de CS con frecuencias de entrenamiento muy altas es más difícil de explicar. Una posible razón podría ser la reducción del tiempo de recuperación entre sesiones de ejercicio, lo que podría comprometer las adaptaciones mitocondriales.

Tipo de ejercicio y contenido mitocondrial

Se ha realizado poca investigación sobre la influencia del tipo de ejercicio en el contenido mitocondrial, ya que la mayoría de los estudios se han centrado en el ejercicio cardiorrespiratorio. Esto se debe en parte a la percepción de que el entrenamiento de fuerza puede inducir hipertrofia muscular, lo que podría diluir el volumen mitocondrial (es decir, el aumento del volumen miofibrilar reduciría la proporción del músculo ocupada por mitocondrias) (74–76).

De hecho, estudios iniciales utilizando microscopía electrónica de transmisión (TEM) reportaron una reducción en la densidad mitocondrial (MitoVD) tras 6 semanas a 6 meses de entrenamiento de fuerza en adultos jóvenes y sanos. Sin embargo, el volumen absoluto de mitocondrias tendía a permanecer constante (74–76).

Esta “dilución” del contenido mitocondrial también se ha inferido a partir de disminuciones en la actividad de CS cuando se expresa por mg de músculo o proteína (77–80).

Sin embargo, la idea de que el entrenamiento de fuerza siempre reduce el contenido mitocondrial ha sido cuestionada por estudios que han reportado:

• Ausencia de cambios en la MitoVD (81).
• Actividad de CS inalterada tras algunas intervenciones de entrenamiento de fuerza (82–89).
• Atletas de fuerza de élite con MitoVD similar a individuos no entrenados (90).

Esto sugiere que algunos protocolos de entrenamiento de fuerza podrían lograr un incremento proporcional tanto del contenido mitocondrial como del volumen miofibrilar.

Dos estudios han reportado un aumento en la actividad de CS con entrenamiento de fuerza (91, 92). Sin embargo, en el único estudio que también incluyó TEM (91), este aumento en la actividad de CS no se acompañó de un incremento significativo en la MitoVD.

En conjunto, estos resultados sugieren que ciertos protocolos de entrenamiento de fuerza pueden aumentar el contenido mitocondrial absoluto sin necesariamente afectar la MitoVD relativa.

Aún se necesita más investigación para determinar si las diferencias entre estudios pueden atribuirse a distintas prescripciones de entrenamiento de fuerza, incluyendo:

• Cantidad de peso levantado.
• Volumen de entrenamiento total.

Investigaciones futuras que utilicen mediciones directas del volumen mitocondrial (por ejemplo, TEM o microscopía de haz de iones focalizado y microscopía electrónica de barrido, FIB-SEM) serán clave para clarificar estos hallazgos contradictorios.

Características mitocondriales: morfología mitocondrial

La relación entre forma y función es un principio fundamental en biología, y la arquitectura mitocondrial es un excelente ejemplo de ello (93). A pesar de su importancia, el impacto de diferentes prescripciones de ejercicio en la morfología mitocondrial sigue siendo un área poco explorada.

Uno de los aspectos más estudiados ha sido la densidad de crestas mitocondriales. Existe un consenso en que las mitocondrias son unidades optimizadas y bien equilibradas, y que no es posible aumentar la densidad de crestas (definida como la superficie total de crestas dividida por el volumen mitocondrial). Este parámetro se mantiene en torno a 30 mm²/mm³ (58, 94).

Por ejemplo, en un estudio transversal, la densidad de crestas mitocondriales no mostró diferencias significativas entre individuos bien entrenados, moderadamente entrenados y no entrenados (58).

Sin embargo, hallazgos más recientes sugieren cierta plasticidad en la densidad de crestas mitocondriales:

• Se ha reportado que los atletas de resistencia tienen una densidad de crestas mitocondriales un 25% mayor en comparación con individuos no entrenados (95).
• En atletas de fuerza, la densidad de crestas es un 16% mayor respecto a los no entrenados (90).

¿Es posible aumentar la densidad de crestas mitocondriales?

Curiosamente, se han reportado valores de densidad de crestas mitocondriales cercanos a 60 mm²/mm³ en los músculos de vuelo de los colibríes (96), lo que sugiere que, en teoría, la densidad mitocondrial en los músculos de mamíferos podría superar el umbral de 30 mm²/mm³.

No obstante, los estudios actuales indican que no se observan cambios significativos en la morfología mitocondrial con menos de tres meses de entrenamiento cardiorrespiratorio (95) o de fuerza (74). Esto sugiere que los valores elevados de densidad de crestas en atletas bien entrenados no pueden alcanzarse con entrenamientos a corto plazo, independientemente del tipo de ejercicio.

Es posible que para demostrar cambios inducidos por el entrenamiento en la densidad de crestas mitocondriales, sean necesarios estudios de mayor duración, que incluyan volúmenes de entrenamiento más altos y/o intensidades más elevadas.

Además de la densidad de crestas, hay otros aspectos de la morfología mitocondrial que siguen sin estar bien estudiados, como:

• Tamaño mitocondrial.
• Longitud mitocondrial.
• Circularidad y complejidad de las mitocondrias.

Se requiere más investigación para comprender cómo diferentes prescripciones de ejercicio pueden influir en estas características estructurales y en qué medida pueden afectar la función mitocondrial y el rendimiento muscular.

Actividades mitocondriales: síntesis de proteínas mitocondriales (MitoPS) y actividad de los complejos de la cadena de transporte de electrones (OxPhos)

Síntesis de proteínas mitocondriales (MitoPS) y ejercicio

Aunque hay pocos estudios que han evaluado directamente los cambios inducidos por el ejercicio en la síntesis de proteínas mitocondriales (MitoPS), la evidencia emergente indica que los aumentos en MitoPS son más probables con ejercicio cardiorrespiratorio de alta intensidad (89, 97–99) en comparación con intensidades más bajas (97, 100, 101). Sin embargo, la comparación de diferentes intensidades de ejercicio dentro de un mismo estudio ha sido limitada.

Dado que el volumen de entrenamiento es un factor clave en los cambios en el contenido mitocondrial (como se mencionó en la sección de Fenotipos Dependientes de la Célula y Entrenamiento), sería interesante investigar la influencia del volumen de entrenamiento cardiorrespiratorio sobre MitoPS, así como el impacto de la frecuencia del entrenamiento y la duración del ejercicio.

En cuanto al tipo de ejercicio, se ha reportado que el ejercicio de fuerza también puede aumentar la MitoPS (89, 102, 103), aunque generalmente en menor medida que el ejercicio cardiorrespiratorio de intensidad moderada a alta (89, 97, 102).

La mayoría de los estudios de ejercicio de fuerza han utilizado cargas pesadas (que solo pueden levantarse entre 8 y 12 veces), por lo que no se sabe si volúmenes de entrenamiento más altos podrían inducir mayores aumentos en MitoPS.

Un estudio reportó que los incrementos en MitoPS fueron mayores cuando las fases concéntrica y excéntrica del ejercicio duraban 6 segundos en comparación con 1 segundo (103). Esto sugiere que el tiempo bajo tensión podría ser un factor determinante en los aumentos de MitoPS inducidos por el ejercicio de fuerza.

Finalmente, para mantener los aumentos en MitoPS inducidos por el ejercicio, es probable que sea importante aplicar una progresión en el estímulo de entrenamiento. Un estudio encontró que los aumentos en MitoPS fueron menores después de 10 semanas de entrenamiento cardiorrespiratorio o de fuerza (89), un hallazgo similar al observado en la síntesis de proteínas miofibrilares (104).

Actividad de los complejos de la cadena de transporte de electrones (OxPhos)

El aumento en la MitoPS, que incluye la importación de proteínas desde el citoplasma a las mitocondrias, puede estar relacionado con cambios en la abundancia y actividad de los complejos de la cadena de transporte de electrones (Complejos I a IV), junto con la F₀F₁-ATP sintasa (Complejo V), responsables de la conversión de energía en las mitocondrias mediante fosforilación oxidativa (OxPhos).

Hasta la fecha, solo tres estudios han investigado los cambios en la actividad enzimática de los complejos OxPhos en humanos (17, 105, 106).

1. Primer estudio:
   • Después de 6 semanas de entrenamiento (combinación de ejercicio de intensidad moderada y alta, 4 veces/semana, 24 sesiones en total), hubo incrementos similares en la actividad de los complejos I a IV (46–61%) y en la actividad de la citrato sintasa (CS) (51%).
2. Segundo estudio:
   • Se reportaron cambios proporcionales en la actividad de los complejos I a IV (40–50%) y en la CS (40%).
   • Sin embargo, estos aumentos solo fueron significativos con un volumen alto de entrenamiento (2 sesiones/día, 7 días/semana durante 3 semanas, totalizando 40 sesiones).
   • No se observaron cambios significativos con un volumen de entrenamiento más bajo (3 sesiones/semana durante 2 semanas, totalizando 6 sesiones) (17).

Estos hallazgos sugieren que los cambios inducidos por el entrenamiento en la actividad de las enzimas OxPhos pueden estar influenciados por el volumen total de entrenamiento.

No obstante, se necesita más investigación para confirmar esta hipótesis y evaluar el impacto de otros parámetros del ejercicio en la actividad de los complejos OxPhos.

Divergencias en la respuesta de los complejos OxPhos al entrenamiento

Dos estudios reportaron cambios similares en la actividad de los complejos I a IV con el entrenamiento (17, 105).

Sin embargo, un tercer estudio del mismo grupo de investigación encontró un aumento mucho mayor en la actividad del Complejo I (152%) en comparación con los complejos II a IV (40–58%) y la CS (45%) (106).

Este hallazgo es difícil de explicar, ya que el protocolo de entrenamiento utilizado fue muy similar al de estudios previos (105), combinando ejercicio de intensidad moderada y alta, 4 veces/semana, 24 sesiones en total.

Dado que en estudios previos no se ha encontrado una correlación entre la abundancia relativa de proteínas del Complejo I y la de otros complejos (48), y que la capacidad del Complejo I limita la síntesis de ATP (107), es fundamental investigar si las actividades de los diferentes complejos tienen respuestas divergentes ante distintas prescripciones de ejercicio.

Para comprender mejor cómo el tipo de ejercicio, la intensidad y el volumen afectan la actividad de los complejos OxPhos, serán necesarios estudios más detallados que incluyan:

• Mediciones específicas de cada complejo de la cadena de transporte de electrones.
• Comparaciones entre diferentes volúmenes e intensidades de entrenamiento.
• Análisis longitudinales para evaluar la progresión de los cambios enzimáticos con el tiempo.

Función respiratoria mitocondrial

Los fenotipos mitocondriales dependientes de la célula (por ejemplo, contenido mitocondrial), las características estructurales (tamaño y forma) e incluso las actividades enzimáticas (como la actividad de los complejos OxPhos) no siempre reflejan la capacidad funcional de las mitocondrias. De hecho, se han reportado cambios inducidos por el entrenamiento en la función respiratoria mitocondrial sin cambios concomitantes en el contenido mitocondrial (108–110), y viceversa (16, 40).

Esto sugiere que la función mitocondrial es un fenómeno emergente, modulada por factores más allá de la simple cantidad de proteínas mitocondriales. En el contexto del ejercicio, esto resalta la necesidad de evaluar directamente cómo diferentes prescripciones de entrenamiento afectan la función respiratoria mitocondrial (65).

Relación entre la prescripción del ejercicio y la función respiratoria mitocondrial

Los mayores aumentos en la respiración mitocondrial específica de la masa muscular (es decir, la tasa de consumo de oxígeno por gramo de tejido) generalmente se observan con altos volúmenes de entrenamiento cardiorrespiratorio de alta intensidad (17, 111–116).

Sin embargo, ni un volumen alto de entrenamiento por sí solo (117) ni una alta intensidad aislada (108, 109, 118–120) parecen ser suficientes para alcanzar las mayores mejoras en la respiración mitocondrial específica de la masa muscular.

Por ejemplo:

• Cuando se comparan grupos con igual volumen de entrenamiento, solo el grupo que entrenó a mayor intensidad mostró aumentos en la respiración mitocondrial específica de la masa muscular (68, 111).
• El entrenamiento de muy alta intensidad (108, 109, 118–120) resultó en menores aumentos en la respiración mitocondrial específica en comparación con el entrenamiento de alta intensidad. Esto se debe probablemente a la reducción sustancial en el volumen de entrenamiento que es necesaria para tolerar estas intensidades extremas.

Por lo tanto, se ha hipotetizado que para maximizar la mejora en la respiración mitocondrial específica de la masa muscular, es importante entrenar a la mayor intensidad cardiorrespiratoria posible, sin comprometer el volumen total de entrenamiento (65).

No obstante, se podría argumentar que el entrenamiento de muy alta intensidad es más eficiente en términos de tiempo, ya que genera las mayores ganancias en la función respiratoria mitocondrial por unidad de tiempo o volumen de entrenamiento (65, 121).

¿Existe un límite en la adaptación de la función respiratoria mitocondrial?

A pesar de estos hallazgos, recientemente se ha propuesto que pudiera existir un límite superior en el volumen de entrenamiento de alta intensidad que una persona saludable puede tolerar antes de que se reduzca la función respiratoria mitocondrial (122).

En un estudio, aumentar el volumen de entrenamiento de alta intensidad en un 70% resultó en una disminución en la respiración mitocondrial intrínseca (evaluada in vitro en mitocondrias aisladas).

Sin embargo, es importante destacar que:

• Las mediciones en mitocondrias aisladas representan solo una pequeña subpoblación mitocondrial, por lo que podrían no reflejar con precisión los cambios en la función respiratoria mitocondrial in vivo (123).
• Dos estudios que utilizaron la técnica de fibras musculares permeabilizadas (que preserva la morfología mitocondrial normal y las interacciones intracelulares) reportaron incrementos en la respiración mitocondrial con cargas de entrenamiento incluso más altas (17, 112).

Función Respiratoria Mitocondrial y Tipo de Entrenamiento

Existen pocos estudios que hayan investigado los cambios en la función respiratoria mitocondrial asociados al entrenamiento de fuerza. Sin embargo, cuando se utiliza la técnica de respirometría de alta resolución en fibras musculares esqueléticas permeabilizadas, se ha observado un aumento en la respiración mitocondrial específica de la masa muscular tras 6 a 12 semanas de diversas intervenciones de entrenamiento de fuerza, incluyendo:

• Entrenamiento con cargas pesadas.
• Entrenamiento con cargas ligeras.
• Entrenamiento con restricción del flujo sanguíneo (82, 85, 124).

Además, los atletas jóvenes entrenados en fuerza (con más de cinco años de experiencia) mostraron una mayor función respiratoria mitocondrial específica por masa en comparación con controles sanos (125). Esto sugiere que tanto el entrenamiento de fuerza a corto como a largo plazo puede mejorar la función respiratoria mitocondrial específica en el músculo esquelético.

En dos estudios, se observaron aumentos en la función respiratoria mitocondrial con el entrenamiento de fuerza sin cambios significativos en la actividad de la citrato sintasa (CS) (82, 85), lo que indica que el entrenamiento de fuerza puede mejorar la función respiratoria intrínseca de las mitocondrias, es decir, la capacidad de respiración por unidad de contenido mitocondrial.

Sin embargo, esta idea contrasta con tres estudios del mismo grupo de investigación, en los cuales no se observaron cambios en la función respiratoria mitocondrial (medida en mitocondrias aisladas) después de 8 a 12 semanas de entrenamiento de fuerza en adultos sanos y sedentarios (81, 116, 126).

Este hallazgo contradictorio puede deberse, en parte, a las diferencias en los resultados obtenidos cuando la respiración mitocondrial se mide en mitocondrias aisladas frente a las medidas realizadas en fibras permeabilizadas, que conservan la morfología mitocondrial y las interacciones intracelulares normales (127).

Frecuencia del ejercicio y función respiratoria mitocondrial

Aunque no se ha investigado directamente el impacto de la frecuencia del ejercicio sobre la función respiratoria mitocondrial con el entrenamiento de fuerza, en el caso del ejercicio cardiorrespiratorio, una mayor frecuencia está asociada con mayores aumentos inducidos por el entrenamiento en la respiración mitocondrial específica (17). Sin embargo, este aumento probablemente esté relacionado con un mayor volumen de entrenamiento total y no con la frecuencia de entrenamiento en sí misma.

Mecanismos de los cambios en la función respiratoria mitocondrial

Los mecanismos responsables de los aumentos inducidos por el entrenamiento en la función respiratoria mitocondrial aún no están completamente establecidos. Sin embargo, se ha propuesto que estas mejoras pueden atribuirse principalmente a una expansión de la red mitocondrial (es decir, un aumento en el contenido mitocondrial) (108).

Esta hipótesis está respaldada por estudios que muestran:

• Que los cambios en la respiración mitocondrial dejan de ser aparentes cuando se normalizan respecto a marcadores concomitantes de contenido mitocondrial (17, 68, 108, 118, 128).
• Que no se observan cambios significativos en la respiración mitocondrial específica cuando no hay un aumento significativo en el contenido mitocondrial (117).

Sin embargo, existen evidencias de que el entrenamiento de muy alta intensidad (por ejemplo, el entrenamiento por intervalos tipo sprint o SIT) puede aumentar la respiración específica de las mitocondrias (es decir, mejorar la función respiratoria por unidad de contenido mitocondrial) (109).

Por otro lado, algunos estudios han reportado mayores aumentos en el contenido mitocondrial que en la función respiratoria, especialmente en aquellos que emplean volúmenes de entrenamiento relativamente elevados (16, 68, 109, 119).

Este desacoplamiento entre los cambios en la respiración mitocondrial específica y el contenido mitocondrial puede deberse a diversos factores. Se necesitan más estudios para investigar:

• Los mecanismos subyacentes responsables de esta disociación.
• Si las diferencias observadas están relacionadas con variables específicas de la prescripción del ejercicio (intensidad, volumen, etc.).
• Si el tipo de medición (por ejemplo, mediciones mediante TEM o en fibras permeabilizadas) influye en la discrepancia de los resultados.

En conclusión, mientras que los aumentos en el contenido mitocondrial suelen estar asociados con mejoras en la función respiratoria, ciertos enfoques, como el entrenamiento de muy alta intensidad, pueden permitir mejoras funcionales sin necesariamente incrementar el contenido mitocondrial. Este conocimiento podría optimizar la prescripción de ejercicio para maximizar los beneficios en la función mitocondrial.

Comportamientos mitocondriales: Fisión, Fusión y Mitofagia

Fisión y Fusión Mitocondrial

Los procesos de fisión y fusión mitocondrial juegan un papel clave en la regulación de la morfología y función mitocondrial. Sin embargo, en humanos, la investigación sobre estos procesos se ha basado principalmente en la medición de proteínas reguladoras en lugar de observaciones directas.

Se ha encontrado que el entrenamiento cardiorrespiratorio promueve una red mitocondrial más fusionada, lo que se asocia con un aumento en la abundancia relativa de proteínas de fusión como MFN1, MFN2 y OPA1 en varios estudios (16, 37, 68, 81, 109, 129–131), aunque otros no han encontrado cambios consistentes (37, 81, 131, 132).

Hallazgos clave incluyen:

• MFN2: Se han reportado aumentos similares tras entrenamiento de moderada o alta intensidad (68, 109).
• OPA1: Un estudio reportó mayores incrementos con entrenamiento de alta intensidad en comparación con moderada intensidad (81).

Para el entrenamiento de fuerza:

• El entrenamiento con baja carga y alto volumen (30% de 1RM hasta el fallo) aumentó la abundancia de OPA1, pero no la de MFN2 (133).
• El entrenamiento con cargas más altas no produjo cambios en proteínas de fusión (81, 133, 134).

En cuanto a la fisión mitocondrial, los hallazgos son menos consistentes. Se han reportado:

• Aumentos en FIS1 y DRP1 (37, 129, 133).
• Ausencia de cambios (81, 109, 133, 134).
• Disminuciones en las proteínas de fisión (81, 131).

Se ha propuesto que el entrenamiento de fuerza podría inducir un estado pro-fisión, basado en cambios en la morfología mitocondrial y en la expresión de genes relacionados con la fisión (90). Sin embargo, la mayoría de los estudios no han encontrado cambios en las proteínas de fisión con el entrenamiento de fuerza (81, 133, 134), a excepción de aquellos que incluyeron baja carga y alto volumen (133).

En resumen, se necesita más investigación para determinar cómo diferentes prescripciones de ejercicio afectan la fusión y fisión mitocondrial, especialmente con mediciones directas en humanos.

Mitofagia y Autofagia inducida por el ejercicio

La fisión mitocondrial puede servir para separar mitocondrias dañadas y facilitar su eliminación mediante mitofagia, aunque aún se debate si la fisión es un prerrequisito para este proceso (135).

En ratones, se ha demostrado que la mitofagia es sensible al estrés energético y se activa después de una sola sesión de ejercicio cardiorrespiratorio de 90 minutos a diferentes velocidades en cinta rodante (136). Aunque no existen estudios comparables en humanos, es probable que el ejercicio también induzca mitofagia en el músculo esquelético humano.

Un estudio reciente utilizó un ensayo ex vivo de flujo de autofagia, en el que se bloquea la fusión del autofagosoma con el lisosoma para medir la abundancia de LC3-II, un marcador del contenido de autofagosomas. Este estudio sugirió que el flujo de autofagia inducido por el ejercicio es un mecanismo conservado entre roedores y humanos (137).

Además, se observó una tendencia a un mayor aumento en la autofagia inducida por el ejercicio cuando se realizaba entrenamiento de muy alta intensidad (SIT) en comparación con ejercicio de baja intensidad (137).

Investigaciones en fracciones mitocondriales enriquecidas de ratones también han indicado que el flujo de mitofagia inducido por el ejercicio se atenúa después de un período de entrenamiento (138). Sería valioso investigar si esta respuesta también ocurre en humanos y si se puede mantener la mitofagia inducida por el ejercicio mediante una progresión en el estímulo del entrenamiento, por ejemplo, aumentando la intensidad del ejercicio.

Resumen

Durante casi 100 años, se ha reconocido que el ejercicio es un potente regulador de la biología mitocondrial. Las investigaciones recientes han avanzado en la comprensión de cómo diferentes variables de la prescripción del ejercicio influyen en las adaptaciones mitocondriales al entrenamiento.

Hallazgos clave:

1. Volumen de entrenamiento cardiorrespiratorio:
   • Es un factor determinante en los cambios en el contenido mitocondrial.
   • Puede existir un umbral de intensidad por debajo del cual los cambios son limitados.
2. Densidad de crestas mitocondriales:
   • Estudios transversales sugieren que puede aumentar con el entrenamiento, desafiando la creencia de que es un parámetro fijo.
   • Sin embargo, no hay evidencia de que el entrenamiento a corto plazo aumente la densidad de crestas.
3. Síntesis de proteínas mitocondriales (MitoPS):
   • Se estimula más con el ejercicio cardiorrespiratorio de alta intensidad que con intensidades más bajas.
   • Es menos estimulada por el entrenamiento de fuerza.
4. Actividad de los complejos OxPhos:
   • Los mayores aumentos ocurren con altos volúmenes de entrenamiento cardiorrespiratorio de alta intensidad.
   • Su actividad parece aumentar en proporción al contenido mitocondrial.
5. Función respiratoria mitocondrial:
   • Mejora con altos volúmenes de entrenamiento cardiorrespiratorio de alta intensidad.
   • Existe un posible límite superior de volumen de entrenamiento, tras el cual la función respiratoria mitocondrial puede disminuir.
6. Proteínas de fusión y fisión mitocondrial:
   • Su abundancia relativa aumenta con el entrenamiento cardiorrespiratorio y de fuerza, aunque los resultados no son consistentes.
7. Mitofagia y autofagia inducida por el ejercicio:
   • Se ha observado activación de la mitofagia tras una sola sesión de ejercicio cardiorrespiratorio en modelos animales.
   • Se requieren más estudios en humanos, especialmente utilizando métodos de medición más directos (como ensayos de flujo de autofagia ex vivo).

Acceso libre al artículo original en: http://www.fisiologiadelejercicio.com/wp-content/uploads/2025/02/Exercise-as-Mitochondrial-Medicine.pdf

Referencia completa:

Bishop DJ, Lee MJ, Picard M. Exercise as Mitochondrial Medicine: How Does the Exercise Prescription Affect Mitochondrial Adaptations to Training? Annu Rev Physiol. 2024 Dec 10. doi: 10.1146/annurev-physiol-022724-104836.